MR分析得到的對(duì)-烷基苯甲醛相對(duì)于鄰位和 間位異構(gòu)體的比例大于90%。
[0040] 所述正烷基苯反應(yīng)底物可簡(jiǎn)單地為苯或甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己 基、正庚基、正辛基或甚至更高級(jí)的正烷基取代的苯。應(yīng)當(dāng)指出，預(yù)期烷基取代的苯底物而 不是正烷基取代的底物當(dāng)用于本發(fā)明的方法中時(shí)將顯示某種程度的對(duì)位選擇性和歧化抑 制。例如，可以使用被使得連接至芳環(huán)上的烷基是伯、仲或叔烷基（例如分別是異丁基苯、 仲丁基苯或叔丁基苯的情況）的支鏈烷基取代的芳族底物。
[0041] 氫鹵酸（鹵化氫）是Gattermann-Koch反應(yīng)中的催化齊I」，并且它在反應(yīng)中不被消 耗。氫鹵酸的優(yōu)選形式是無(wú)水的氣體。氯化氫的量可以對(duì)此反應(yīng)的反應(yīng)速率產(chǎn)生顯著的影 響。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述鹵化氫與烷基苯反應(yīng)物的摩爾比是1:1至20:1。鹵化氫與烷 基苯反應(yīng)物的優(yōu)選摩爾比是2:1至5:1。還已發(fā)現(xiàn)在高的鹵化氫壓力和/或相對(duì)低的反應(yīng) 溫度下進(jìn)行此反應(yīng)具有有利于對(duì)位異構(gòu)體形成的效果。因此，在一些實(shí)施方案中，在步驟 (C)中，氫鹵酸的量是足以將反應(yīng)器裝填至一個(gè)或多個(gè)在約25psig至約200psig的范圍內(nèi)、 或在其他實(shí)施方案中在約40psig至約130psig的范圍內(nèi)的壓力的量。在其他實(shí)施方案中， 氫鹵酸的量是足以將反應(yīng)器裝填至一個(gè)或多個(gè)在約80psig至約120psig的范圍內(nèi)的壓力 的量。在其他實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度是在約_35°C至約20°C的范圍內(nèi)，并且在其他實(shí)施方案 中，在約-35°C至約5°C的范圍內(nèi)。
[0042] -氧化碳（C0)是Gattermann-Koch反應(yīng)中的反應(yīng)物并且C0隨著反應(yīng)的進(jìn)行而被 消耗。如果需要，鹵化氫（催化劑）和一氧化碳（反應(yīng)物）兩者都存在于反應(yīng)器的頂部空 間中，優(yōu)選在大于約250psig的總壓力下，從而使得反應(yīng)以可觀的速率進(jìn)行直至基本完成。 C0反應(yīng)物和鹵化氫可以以任何順序裝填。它們可以被分別裝填，從而使得一個(gè)的裝填在另 一個(gè)的裝填之前結(jié)束?；蛘?，它們可以同時(shí)被裝填。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟（D)中，一 氧化碳的量足以將反應(yīng)器裝填至約300psig至約lOOOpsig的總壓力。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，在步驟（D)中，足以使反應(yīng)進(jìn)行至完成的時(shí)間是約4小時(shí)或更少。
[0043]在反應(yīng)器中的壓力可隨著因烷基苯反應(yīng)物的甲酰化以形成烷基苯甲醛產(chǎn)物而導(dǎo) 致反應(yīng)器頂部空間中C0的量減少而降低?？稍试S增加反應(yīng)器的C0的裝填，即使在反應(yīng)開 始之后的點(diǎn)。例如，所述裝填可以在反應(yīng)期間增加以保持相對(duì)穩(wěn)定的壓力?；蛘?，如果C0 含量降低，使得反應(yīng)速率減慢到過多的程度，則可以用C0裝填反應(yīng)器以提高反應(yīng)速率。
[0044] 如在本文其他地方所提到的，無(wú)需為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的益處而使反應(yīng)完成。"完成" 是指直到收率限制反應(yīng)物（烷基苯、一氧化碳或氯化鋁，這取決于哪個(gè)是最短的化學(xué)計(jì)量 供給）被用完。例如，所述反應(yīng)可以例如通過用水淬滅反應(yīng)混合物而停止，并分離出烷基苯 甲醛產(chǎn)物。
[0045]Gattermann-Koch反應(yīng)包括反應(yīng)混合物中的三種物理形式，例如固體（氯化錯(cuò)）、 液體（烷基苯反應(yīng)物和脂族烴溶劑）和氣體（鹵化氫和一氧化碳）。總體而言，反應(yīng)物、溶 劑和催化劑（烷基苯、一氧化碳、脂族烴、鹵化氫和氯化鋁）可以以所有可能的順序及組合 分別裝填。可選地，它們可以同時(shí)被裝填。在實(shí)踐中，裝填順序在很大程度上取決于可用設(shè) 備的能力和安全操作建議。例如，如果設(shè)備不能在壓力下裝填液體和固體，則可先裝填液體 和固體。
[0046] 在反應(yīng)器（諸如例如，高壓釜）中方便地進(jìn)行所述方法。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案 中，烷基苯反應(yīng)物、脂族溶劑和氯化鋁反應(yīng)物都在無(wú)水條件下（如在氮?dú)饣蚱渌栊詺怏w 保護(hù)下）被裝填至高壓釜。所述反應(yīng)器的裝填溫度不是關(guān)鍵的，并且所述裝填可以在室溫 下進(jìn)行。然后將反應(yīng)器密封，并攪拌其內(nèi)容物（如果需要），并將反應(yīng)器的溫度冷卻至約20 至約-50°C的范圍內(nèi)、并且更優(yōu)選約0至-30°C的范圍內(nèi)的溫度。然后可以用氫鹵酸（鹽酸 或氫溴酸）將反應(yīng)器裝填至約25至約200psig的范圍內(nèi)、并且更優(yōu)選約40至約130psig 的范圍內(nèi)的壓力。優(yōu)選氫鹵酸是無(wú)水的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在加入氫鹵酸的過程 中使反應(yīng)溫度保持在一個(gè)或多個(gè)低于-l〇°C的溫度，例如約-20°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，至 少部分地通過將氫鹵酸加入反應(yīng)器的速率來(lái)控制所述溫度。
[0047] 用C0將反應(yīng)器加壓至優(yōu)選約200至約2000psig的范圍內(nèi)的壓力或高至裝置的壓 力極限、并且更優(yōu)選約300psig至約lOOOpsig的范圍內(nèi)。
[0048] 一旦將反應(yīng)物、溶劑和催化劑裝入反應(yīng)器，則將反應(yīng)器的溫度提高至觀察到C0的 受控消耗的點(diǎn)可以是有益的。例如，可以將反應(yīng)器的溫度緩慢升高到在約-40至約20°C的 范圍內(nèi)、并且更優(yōu)選在-25至0°C的范圍內(nèi)的溫度。例如，使反應(yīng)在前述溫度下保持約0. 5 至約5小時(shí)的范圍內(nèi)的時(shí)間可以是有益的。然而，直到C0消耗減慢的時(shí)間可以取決于該批 次的大小，并且可能需要比上述范圍更長(zhǎng)和更短的時(shí)間。使反應(yīng)溫度在0至_35°C的范圍內(nèi) 保持30至120分鐘。反應(yīng)溫度取決于裝入的HC1的量，但將反應(yīng)冷卻至上述范圍內(nèi)的溫度 是有益的，無(wú)論所用的氯化氫量如何。一旦C0的消耗已幾乎停止，則可緩慢地增加反應(yīng)溫 度。例如，反應(yīng)器溫度可以以每分鐘約0. 05至約2度的范圍內(nèi)的速率升高至-50至約0°C 的范圍內(nèi)的溫度。最終溫度可以在例如0至20°C的范圍內(nèi)。當(dāng)C0的消耗已減少或反應(yīng)已 進(jìn)行到期望的程度時(shí)，反應(yīng)器中的壓力可以被釋放。如果需要，HC1和剩余的C0可被回收。
[0049] 氯化鋁可通過將反應(yīng)混合物淬滅至至少化學(xué)計(jì)量的量的水與反應(yīng)產(chǎn)物而從正烷 基苯甲醛產(chǎn)物中釋放出來(lái)。例如，可以將反應(yīng)混合物與化學(xué)計(jì)量過量的冷水接觸，優(yōu)選在約 0至約50°C的范圍內(nèi)的溫度下，并優(yōu)選采用攪拌。其中含有烷基苯甲醛產(chǎn)物的有機(jī)相可以 被分離和處理?？捎糜诜蛛x苯甲醛反應(yīng)產(chǎn)物的常用方法包括萃取、蒸餾、色譜方法等。
[0050] 在許多情況下，基于消耗的烷基苯反應(yīng)物的對(duì)位異構(gòu)體的收率大于85%、90%、 95 %或甚至96 %。在其他實(shí)施方案中，對(duì)位產(chǎn)物相比于鄰位和間位產(chǎn)物的比例為至少 90%、95% 97%或甚至98%。未分離的收率可以通過定量分析（例如，定量色譜方法和NMR 方法）測(cè)定。
[0051] 在下述實(shí)施例中的所附表格中所報(bào)道的數(shù)字以基于通過GC分析得到的曲線下面 積的積分的百分?jǐn)?shù)表示。所報(bào)道的針對(duì)鄰_/間_/對(duì)-的異構(gòu)體之比的數(shù)字基于GC分析 被歸一化至100。下表中所報(bào)道的收率以基于通過NMR分析得到的與內(nèi)標(biāo)相關(guān)的醛共振的 積分的百分?jǐn)?shù)表示。
[0052] 比較例1
[0053] 在氮?dú)庀聦PB(正丙基苯，35. 0g)和氯化鋁（10. 0g)裝入100-mL的HastelloyC 高壓釜。將反應(yīng)器密封并設(shè)置在通風(fēng)櫥中。將攪拌設(shè)定為500rpm并將反應(yīng)器冷卻至0°C。 緩慢地加入無(wú)水HC1，直到壓力表達(dá)到40psig。用C0將反應(yīng)器加壓到450psig并在整個(gè)反 應(yīng)過程中使所述C0壓力保持在300-450psig。然后使反應(yīng)溫度在0-10°C保持60分鐘。通 過堿洗滌器（causticscrubber)緩慢地釋放壓力。在攪拌下將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到淬滅燒 瓶中的100mL/60mL冰水/二氯甲烷混合物。將混合物轉(zhuǎn)移至分離漏斗。收集有機(jī)相并通 過GC進(jìn)行分析。通過GC得到的鄰-/間-/對(duì)-異構(gòu)體之比為13. 3:1. 2:85. 5。產(chǎn)物混合 物含有基于消耗的正丙基苯約23. 8GC面積％的歧化產(chǎn)物（二丙基苯和二丙基苯甲醛的總 和）。
[0054]
[0055] 比較例2
[0056]在氮?dú)庀聦PB(35. 0g)、氯化鋁（10. 0g)和甲基環(huán)戊烷（0? 13g)裝入100-mL的 HastelloyC高壓釜。將反應(yīng)器密封并設(shè)置在通風(fēng)櫥中。將攪拌設(shè)定為500rpm并將反應(yīng)器 冷卻至10°C。緩慢地加入無(wú)水HC1，直到壓力表達(dá)到50psig。用C0將反應(yīng)器加壓到450psig 并在整個(gè)反應(yīng)過程中使所述C0壓力保持在200-450psig。歷時(shí)120分鐘將反應(yīng)溫度逐漸地 從10°C增至環(huán)境溫度。通過堿洗滌器緩慢地釋放壓力。用冰水淬滅反應(yīng)混合物并用二氯甲 烷萃取。收集產(chǎn)物混合物并通過GC和GC/MS進(jìn)行分析。通過GC得到的鄰-/間-/對(duì)-異 構(gòu)體之比為26. 2:1. 4:7