(0. 085mol)和12g(R)-氧 化苯乙?。?.lmol)加入到200mL乙腈中，機(jī)械攪拌，加熱至70°C回流反應(yīng)，反應(yīng)10h后 經(jīng)TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，減壓蒸出溶劑乙腈，再加入一定量的正己烷，冷卻至-5°C，逐漸 有大量固體析出，過濾反應(yīng)液得到固體，并用一定量的冷甲苯洗滌，濾餅烘干后得到26g (R) -2- ((4-Boc氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇(化合物4)。
[0024] 實(shí)施例11
在250mL反應(yīng)瓶中，把26g(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇和10g三氟 乙酸加入120mL1，4-二氧六環(huán)中，室溫反應(yīng)10h后TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，減壓蒸出溶劑 1，4-二氧六環(huán)，加入一定量的水后用氯仿萃取，合并有機(jī)相，蒸除氯仿后得到固體，所得固 體用一定量的甲苯重結(jié)晶，烘干后得到18g(R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇(化 合物5)。
[0025] :HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 7. 33-7. 20 (m, 5H,Ar-H), 6. 85-6. 82 (d, 2H, Ar-H), 6.49-6.47 (d, 2H,Ar-H), 4.83-4.82 (s, 2H,CH2-H), 4.60-4. 58 (dd, 1H, /7=4. 0Hz,義=4. 0Hz,CH-H), 2. 73-2. 58 (m, 4H,C2H4-H)。
[0026] 實(shí)施例12
在lOOOmL反應(yīng)瓶中，將20g化合物5 (0. 078mol)、13. 6g2-氨基噻唑-4-乙酸 (0.086mol)、61gPyBOP(0.12mol)和 24g三乙胺（0.234mol)加入到 300mLN，N-二甲基甲 酰胺中，室溫反應(yīng)l〇h，TLC監(jiān)控化合物5反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入600mL飽和食鹽水溶液 洗滌反應(yīng)液，再用300mL的二氯甲烷萃取反應(yīng)液三次，合并有機(jī)相，再用200mL蒸餾水洗滌 一次，蒸出有機(jī)相得到26g目標(biāo)產(chǎn)品米拉貝隆(化合物6)。
[0027] :HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 10.01 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35-7.21 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3. 34(s, 2H), 2.85-2.50 (m, 6H), 1.63(s, 1H).MS(ESI)m/z: 397.2 (M+H+) 〇
[0028] 實(shí)施例13
在lOOOmL反應(yīng)瓶中，將20g化合物5 (0. 078mol)、13. 6g2-氨基噻唑-4-乙酸 (0.086mol)、16gHOBT(0.12mol)、25gEDCI(0.12mol)和 24g三乙胺（0.234mol)加入到 300mLN，N-二甲基甲酰胺中，室溫反應(yīng)17h，TLC監(jiān)控化合物5反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入 600mL飽和食鹽水溶液洗滌反應(yīng)液，用300mL的二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，再用200mL 蒸餾水洗滌一次，蒸出有機(jī)相得到23g目標(biāo)產(chǎn)品米拉貝隆(化合物6)。
[0029] 實(shí)施例14
在lOOOmL反應(yīng)瓶中，將20g化合物5 (0. 078mol)、13. 6g2-氨基噻唑-4-乙酸 (0.086mol)、25gEDCI(0.12mol)和 30gDIEA(0.234mol)加入到 250mLN，N-二甲基甲酰 胺中，室溫反應(yīng)13h，TLC監(jiān)控化合物5反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入600mL飽和食鹽水溶液洗 滌反應(yīng)液，用300mL的二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，再用200mL蒸餾水洗滌一次，蒸出有 機(jī)相得到21g目標(biāo)產(chǎn)品米拉貝隆(化合物6)。
[0030] 實(shí)施例15
在lOOOmL反應(yīng)瓶中，將20g化合物5 (0. 078mol)、13. 6g2-氨基噻唑-4-乙酸 (0.086mol)、39gTBTU(0.12mol)、30gDIEA(0.234mol)和 29gDMAP(0.234mol)加入到 250mLN，N-二甲基甲酰胺中，室溫反應(yīng)13h，TLC監(jiān)控化合物5反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入 600mL飽和食鹽水溶液洗滌反應(yīng)液，用300mL的二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，再用200mL 蒸餾水洗滌一次，蒸出有機(jī)相得到16g目標(biāo)產(chǎn)品米拉貝隆(化合物6)。
[0031] 以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該 了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原 理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入 本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種米拉貝隆的制備方法，其特征在于包括以下步驟： a、 氨基保護(hù)，對氨基苯乙腈與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)保護(hù)對位氨基得到對Boc氨基苯乙 臆； b、 腈基還原，對Boc氨基苯乙腈在還原催化劑雷尼鎳或鈀碳的作用下加氫還原腈基得 到對Boc氨基苯乙胺； c、 縮合反應(yīng)，（R)-氧化苯乙烯與對Boc氨基苯乙胺反應(yīng)得到（R)-2-((4-Boc氨基苯乙 基）氨基）_1_苯乙醇； d、 脫保護(hù)，（R)-2-((4_Boc氛基苯乙基）氛基）_1_苯乙醇在二氣乙酸作用下脫去Boc 基團(tuán)得到（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇； e、 胺酯縮合，（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1_苯乙醇與2-氨基噻唑-4-乙酸在 偶聯(lián)試劑的作用下縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物米拉貝隆，其中偶聯(lián)試劑為1-羥基苯并三唑、1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基、 N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或0-苯并三氮唑-N，N，N'，N' -四甲基脲四氟 硼酸中任意兩種或三種的組合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的米拉貝隆的制備方法，其特征在于步驟a的具體過程為：將 對氨基苯乙腈加入甲醇中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，滴加三乙醇胺和二碳酸二叔丁酯的混合液， 加熱至70°C回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，經(jīng)過萃取濃縮得到對Boc氨基苯乙腈。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的米拉貝隆的制備方法，其特征在于步驟b的具體過程為：在 高壓反應(yīng)釜內(nèi)將對Boc氨基苯乙腈和還原催化劑雷尼鎳或鈀碳加入到甲醇中，向高壓反應(yīng) 爸內(nèi)通入氫氣控制反應(yīng)壓力為0. 4-0. 6MPa，反應(yīng)溫度為40°C，反應(yīng)完全后過濾反應(yīng)液，濾 液濃縮得到對Boc氨基苯乙胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的米拉貝隆的制備方法，其特征在于：所述的對Boc氨基苯乙 腈與還原催化劑雷尼鎳或鈀碳的質(zhì)量比10:0. 5-1，向高壓反應(yīng)釜內(nèi)通入氫氣控制反應(yīng)壓力 為 0? 5MPa。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的米拉貝隆的制備方法，其特征在于步驟c的具體過程為：將 對Boc氨基苯乙胺和（R)-氧化苯乙烯加入到乙腈中，機(jī)械攪拌并加熱至70°C回流反應(yīng)， 原料反應(yīng)完全后減壓蒸出溶劑乙腈，加入正己烷析晶，抽濾后再用冷甲苯洗滌，烘干后得到 (R)-2-((4_Boc氨基苯乙基）氨基）_1_苯乙醇。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的米拉貝隆的制備方法，其特征在于步驟d的具體過程為：把 (R) -2- ((4-Boc氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇和三氟乙酸加入到1，4-二氧六環(huán)中，室溫反 應(yīng)完全后減壓蒸出溶劑1，4-二氧六環(huán)，再經(jīng)水洗、萃取、濃縮后，用甲苯重結(jié)晶，烘干后得 到（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）_1_苯乙醇。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的米拉貝隆的制備方法，其特征在于步驟e的具體過程為： 將（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1_苯乙醇、2-氨基噻唑-4-乙酸和偶聯(lián)試劑加入到 N，N-二甲基甲酰胺中，室溫反應(yīng)，原料反應(yīng)完全，用飽和食鹽水溶液洗滌反應(yīng)液，再經(jīng)萃取、 分層、濃縮得到目標(biāo)產(chǎn)物米拉貝隆。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的米拉貝隆的制備方法，其特征在于：所述的米拉貝隆的制備 方法中的具體合成路線為：
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種米拉貝隆的制備方法，包括以下步驟：a、氨基保護(hù)，對氨基苯乙腈與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)保護(hù)對位氨基得到對Boc氨基苯乙腈；b、腈基還原，對Boc氨基苯乙腈在還原催化劑雷尼鎳或鈀碳的作用下加氫還原腈基得到對Boc氨基苯乙胺；c、縮合反應(yīng)，(R)-氧化苯乙烯與對Boc氨基苯乙胺反應(yīng)得到(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；d、脫保護(hù)，(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇在三氟乙酸作用下脫去Boc基團(tuán)得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；e、胺酯縮合，(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇與2-氨基噻唑-4-乙酸在偶聯(lián)試劑的作用下縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物米拉貝隆。本發(fā)明操作簡單易行、原料廉價(jià)易得、反應(yīng)效率較高、副產(chǎn)物少且重復(fù)性好。
【IPC分類】C07D277/40
【公開號(hào)】CN105111165
【申請?zhí)枴緾N201510578796
【發(fā)明人】李偉, 毛伸, 毛龍飛, 姜玉欽, 張銀貴, 苑李雙, 徐桂清, 董文佩, 蔣濤
【申請人】河南師范大學(xué)
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年9月14日