精茚蟲威的晶型的制作方法
【專利說明】精ffi蟲威的晶型
[0001] 本發(fā)明是以下發(fā)明的分案申請(qǐng)：申請(qǐng)日：2013-10-11 ;【申請(qǐng)?zhí)枴?01310474575.2 ; 發(fā)明創(chuàng)造名稱《精茚蟲威的晶型及其無定形形式》。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基]氨 基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯（茚蟲威）的一種晶型和無定 形形式，和它們的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 噁二嗪類殺蟲劑（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[l，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯（I)，其通用名稱為茚蟲威 (Indoxacarb)，是廣泛使用的商業(yè)農(nóng)用化學(xué)品。茚蟲威是美國(guó)杜邦公司開發(fā)的第一個(gè)噁二 嗪（oxadiazine)類手性富集的新型高效鈉離子通道阻斷殺蟲劑，該項(xiàng)技術(shù)曾在2006年獲 得美國(guó)EPA綠色化學(xué)獎(jiǎng)。目前，茚蟲威商品化的農(nóng)藥主要有兩種制劑：30%水分散粒劑（主 要用于蔬菜、果樹）和15%水懸浮劑（主要用于棉花）。專利W0 09211249首次公開了茚 蟲威及其制備方法。
[0004]
[0005] 茚蟲威幾乎對(duì)所有鱗翅目害蟲都有效，如棉鈴蟲、菜青蟲、煙青蟲、小菜蛾、甜菜夜 蛾、斜紋夜蛾、甘藍(lán)夜蛾、油菜銀紋夜蛾、棉花金剛鉆翠紋、李小食心蟲、棉花棉大卷葉螟、節(jié) 果蠹蛾、葡萄卷葉蛾、馬鈴薯塊莖蛾等。此外，茚蟲威具有結(jié)構(gòu)新穎，作用機(jī)理獨(dú)特，與其它 殺蟲劑不存在交互抗性，用量低，對(duì)人類、環(huán)境、作物和非靶標(biāo)生物安全，在作物收獲前用藥 限制時(shí)間短，適合害物綜合管理體系等特點(diǎn)，已成為替代有機(jī)磷殺蟲劑的理想品種之一，并 成為目前的研究熱點(diǎn)和受到廣泛關(guān)注的產(chǎn)品。
[0006] 自然界中，固體以晶體形式或無定形形式存在。晶體（crystal)是由結(jié)晶物質(zhì)構(gòu) 成的內(nèi)部的構(gòu)造質(zhì)點(diǎn)（如原子、分子）呈平移周期性規(guī)律排列的固體。
[0007] 晶型（crystallineforms,polymorphs)是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式。晶 型之間的差異實(shí)質(zhì)上是結(jié)晶的基本單元一晶胞微觀結(jié)構(gòu)上的差異。在另一方面，正因?yàn)榉?子的排列不同，不同晶型中的分子也會(huì)因相互極化作用而發(fā)生形狀的差異，主要是分子的 共振結(jié)構(gòu)變化、某些共價(jià)鍵的旋轉(zhuǎn)、鍵長(zhǎng)變化和鍵角的微小扭曲等。所以，晶型之間的差異 實(shí)質(zhì)上是結(jié)晶的基本單元一晶胞微觀結(jié)構(gòu)上的差異。同一種物質(zhì)的分子能夠形成多種晶型 的現(xiàn)象即稱為同質(zhì)多晶現(xiàn)象（polymorphism)。當(dāng)物質(zhì)被溶解或恪融后晶格結(jié)構(gòu)被破壞，多 晶型現(xiàn)象也就消失。
[0008] 研究表明同種物質(zhì)的不同晶型形式在一種或多種物理性能方面可能互不相 同，例如溶解性和解離、緊密度、晶體形狀、堆密度、流動(dòng)性能和/或固體穩(wěn)態(tài)性。可見， 開發(fā)出一種原藥的不同晶型具有重要的理論及應(yīng)用價(jià)值，一方面可以提高藥物的物理 和化學(xué)穩(wěn)定性（Stabi1ity)，可以通過研究藥物的溶解性、溶出率來提高其生物利用度 (Bioavailability)，第三，晶型研究對(duì)藥物工藝可開發(fā)性（Processability)具有很好的 指導(dǎo)作用。
[0009] 相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物既能形成不同晶型的結(jié)晶，也能夠成為無結(jié)晶性的狀態(tài)，即 無定形粉末（amorphousparticles)或簡(jiǎn)稱無定形。無定形不是多晶型中的一種類型，無 定形物質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)是分子或原子的無序集合，同一物質(zhì)只有一種無定形存在。無定形粉 末的非晶性（amorphism)使其在偏振顯微鏡下既無晶體的雙折射現(xiàn)象也無晶體的偏振光 熄滅現(xiàn)象，很容易與結(jié)晶性粉末區(qū)別。
[0010] 無定形在大多數(shù)場(chǎng)合都較晶型有更高的溶解度和溶出速率。例如美國(guó)藥典規(guī)定頭 孢呋新酯的原料即為無定形。影響無定形藥物臨床使用價(jià)值的主要因素是它們的加工穩(wěn)定 性和貯存穩(wěn)定性問題。研究無定形具有重要的意義：首先可以提高藥物溶出和生物利用度； 其次可以規(guī)避創(chuàng)新藥對(duì)晶型專利的保護(hù)，提早將仿制藥推向市場(chǎng)。
[0011] 因諱蟲威的結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性中心，存在R和S兩個(gè)異構(gòu)體（其中僅S異構(gòu)體 有活性，R異構(gòu)體沒有活性），市場(chǎng)上茚蟲威成分主要是S異構(gòu)體與R異構(gòu)體的比例為3 :1。 因產(chǎn)品中多了無效的R異構(gòu)體，不僅會(huì)增加制劑加工、運(yùn)輸?shù)某杀?，同時(shí)也會(huì)對(duì)環(huán)境造成不 利影響，因此研究開發(fā)高純度、具有較高物化性能的茚蟲威S異構(gòu)體不同晶型或無定型形 式，研究其晶型或無定型的物理、化學(xué)穩(wěn)定性，溶解度、提高其生物利用率，對(duì)國(guó)內(nèi)進(jìn)一步開 發(fā)其制劑或工業(yè)化生產(chǎn)都具有重要的指導(dǎo)意義。目前對(duì)于（S)-7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧 羰基）[4_(三氟甲氧基）_苯基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧 酸甲酯（茚蟲威），是在茚蟲威S異構(gòu)體基礎(chǔ)上純化析出的，未見有其晶體結(jié)構(gòu)和相應(yīng)數(shù)據(jù) 的報(bào)導(dǎo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種（S)-7_氯_2,5_二氫-[[(甲氧羰基） [4-(三氟甲氧基）-苯基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯 (茚蟲威）的一種新型晶型形式和無定形形式，同時(shí)本發(fā)明還提供了上述新晶型A和無定形 形式的制備方法及相應(yīng)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。
[0013] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種（S)-7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基） [4-(三氟甲氧基）-苯基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯 的晶型A，X射線粉末衍射圖中在9. 56、14. 33、19. 08、19. 56和23. 90度的2 0 (±0. 20 0 ° ) 處有特征峰。
[0014] 備注說明：上述特征峰為主峰。
[0015] 作為本發(fā)明的（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯的晶型（晶型A)的改進(jìn)：X射線粉末衍射圖中在18. 48和27. 34度的2 0 (±0. 20 0 ° )處顯示出次峰。
[0016] 作為本發(fā)明的（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的進(jìn)一步改進(jìn)：X射 線粉末衍射圖如圖1所示。
[0017] 作為本發(fā)明的（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的進(jìn)一步改進(jìn)：紅 外（IR)光譜在1741、1701、1401和1271cm1處具有特征峰。
[0018] 作為本發(fā)明的（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的進(jìn)一步改進(jìn)：紅 外（IR)光譜如圖2所示。
[0019] 作為本發(fā)明的（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的進(jìn)一步改進(jìn)：在 90~100°C的范圍顯示單一占優(yōu)勢(shì)的吸熱，通過以掃描速率10°C每分鐘由差示掃描量熱計(jì) (DSC)測(cè)量。
[0020] 作為本發(fā)明的（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的進(jìn)一步改進(jìn)：差 示掃描量熱計(jì)（DSC)熱譜圖如圖3所示。
[0021] 本發(fā)明還同時(shí)提供了一種（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧 基）-苯基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯的無定形形式， X射線粉末衍射圖如圖4所示。
[0022] 本發(fā)明還同時(shí)提供了上述（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧 基）-苯基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯的晶型A的制 備方法，包括如下步驟：
[0023]1)、將S) _7_氯_2, 5_二氫-[[(甲氧幾基）[4_ (二氣甲氧基）-苯基]氨基]幾 基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯溶于溶劑中，于回流狀態(tài)下磁力攪拌 0. 5~2小時(shí)；
[0024] 所述溶劑為醇類、酯類、醚類或芳烴；
[0025] 所述醇類為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或乙二醇；所述酯類為乙酸乙酯；所述醚 類為四氫呋喃；所述芳烴為甲苯；
[0026]2)、冷卻步驟1)所得的溶液以形成所述化合物的晶體；分離晶體。
[0027] 備注說明：所述化合物就是指S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧 基）-苯基]氨基]羰基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯。
[0028] 本發(fā)明還同時(shí)提供了（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯 基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯的無定形形式的制備方 法，包括如下步驟：
[0029] 1)、將S) _7_氯_2, 5_二氫-[[(甲氧幾基）[4_ (二氣甲氧基）-苯基]氨基]幾 基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯加熱至熔化；
[0030] S卩，溫度為高于所述化合物的熔點(diǎn)溫度，優(yōu)選100°C;
[0031] 2)、將所得的熔融物在-10°C~_5°C條件下，快速冷卻形成所述化合物的無定形 形式；分離得產(chǎn)物一一 (S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基]氨 基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯的無定形形式。
[0032] 在本發(fā)明中，室溫是指15~25°C。
[0033] 本申請(qǐng)的發(fā)明者在廣泛的實(shí)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)茚蟲威的一種未見報(bào)道的新的晶態(tài)形式A。 這個(gè)新的晶型A，通過X射線粉末衍射（XRD)、紅外（IR)及差示掃描量熱計(jì)（DSC)測(cè)定，其 具有獨(dú)特的光譜特性。
[0034] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供S型茚蟲威的新型晶態(tài)形式，稱為"形式A"。 形式A的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示，在一個(gè)或多個(gè)如下位置具有特征峰（以度 2 9 (±0. 20 9。））表示：9. 56、14. 33、19. 08、19. 56 和 23. 90。其典型的在 18. 48 和 27. 34 度20 (±0.20 0 ° )處顯示出另外的次峰。本發(fā)明所述的新晶型形式A，其紅外光譜基本 如圖2所示，在1741、1701、1401和1271cm1顯示出具有特征峰。新晶型A的差示掃描量熱 計(jì)（DSC)熱譜圖基本如圖3所示，在90-100°C的范圍內(nèi)，在掃描速率10°C每分鐘下，用差示 掃描量熱計(jì)測(cè)量出占優(yōu)勢(shì)的吸收峰。
[0035] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供S型茚蟲威的無定形形式，其X射線粉末衍射圖 譜如圖4所示。
[0036] 另一方面，本發(fā)明提供茚蟲威新晶型A和無定形形式的制備方法。