一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來說涉及一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 眾所周知，骨質(zhì)疏松是老年人常見的一種骨骼代謝性疾病，目前年齡有提前的趨 勢，已成為國際公共衛(wèi)生問題之一。其發(fā)病機制一直還不十分明確，一般認為是因激素調(diào)控 (雌激素、甲狀旁腺激素、降鈣素和活性維生素D)、營養(yǎng)狀態(tài)（鈣、磷、蛋白質(zhì)和脂肪等）、物 理因素（運動、日光）、免疫功能和遺傳等因素的變化密切相關(guān)。表現(xiàn)出人體內(nèi)分泌代謝異 常，骨骼的骨量減少、骨微細結(jié)構(gòu)破壞，骨生物力學性能下降，以骨骼內(nèi)部質(zhì)和量的病。骨質(zhì) 疏松的發(fā)病部位是人體中軸骨及四肢長骨骨干，最大的危害在于骨折，最常見癥狀是疼痛， 以腰背痛多見，占70% -80%。骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生之前有一個很長的臨床前期，期間最突 出的表現(xiàn)就是骨痛，包括腰背及四肢關(guān)節(jié)酸痛、乏力等，疼痛沿脊柱向兩側(cè)擴散，仰臥位或 坐位時疼痛減輕，直立后伸或久立、久坐時疼痛加劇，日間疼痛減輕，夜間和清晨醒來時加 重，彎腰、肌肉運動、咳嗽、大便用力時加重。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物。
[0004] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種治療骨質(zhì)疏松的化合物，該化合物具有 下列結(jié)構(gòu)：
[0005]
[0006] 本發(fā)明還提供一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的化 合物和藥學上可接受的載體，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)：
[0007]
[0008] 優(yōu)選地，所述藥學上可接受的載體為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑或矯 正劑。
[0009] 優(yōu)選地，所述稀釋劑為糖衍生物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。
[0010] 優(yōu)選地，所述稀釋劑為乳糖。
[0011] 優(yōu)選地，所述藥物組合物為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。
[0012] 本發(fā)明還提供化合物在制備治療骨質(zhì)疏松的藥物中的用途，該化合物具有下列結(jié) 構(gòu)：
[0013]
[0014] 本發(fā)明還提供化合物在制備使細胞內(nèi)堿性磷酸酶活性增強和使細胞外堿性磷酸 酶活性增強的藥物中的用途，該化合物具有下列結(jié)構(gòu)：
[0015]
[0016] 本文所用的術(shù)語"藥學上可接受的"指不消除本文所述的化合物的生物學活性或 性質(zhì)的物質(zhì)，如載體或稀釋劑。這類物質(zhì)被施用于個體不導(dǎo)致不希望的生物學作用或者不 以有害方式與包含它的組合物中的任何組分相互作用。
[0017] 如本文所用的術(shù)語"藥學上可接受的載體"包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包 衣材料、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如抗菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、 防腐劑、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等和其組合， 這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的（例如參見Remington'sPharmaceuticalSciences, 18th Ed.MackPrintingCompany, 1990,pp. 1289-1329)。除了與活性成分不相容的載體外，在治 療或藥物組合物中考慮使用任何常規(guī)載體。
[0018] 本發(fā)明所述的化合物對大鼠類成骨UMR106細胞的增殖和/或分化均顯示一定的 促進作用。
【具體實施方式】
[0019] 下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實施例是用于說明 本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)對本發(fā)明進行的簡單改進都屬于本發(fā)明 要求保護的范圍。除非另有說明，否則本發(fā)明中的百分數(shù)是重量百分數(shù)。
[0020] 實驗例
[0021] 材料：a-MEM培養(yǎng)基為Gibco公司產(chǎn)品，Hepes胰蛋白酶均為Sigma公司產(chǎn)品， UMR106細胞株購自北京大學口腔外科實驗室，源于美國麻省總醫(yī)院。胎牛血清購自中國醫(yī) 學科學院血液病研究所。
[0022] 方法：以大鼠成骨肉瘤細胞系UMR106為靶細胞，采用對照觀察的方法，以雌二醇 為陽性對照，同時設(shè)正常對照組（不加藥，只加等量細胞懸液和培養(yǎng)基）和空白對照組（不 加藥和細胞懸液，只加等量培養(yǎng)基）。配制本發(fā)明的化合物為1X10 8、1X10 7、1X10 6mol/ L3個濃度組，共6組。配制陽性對照和化合物使用DMSO。
[0023] 本發(fā)明的化合物具有下列結(jié)構(gòu)：
[0024]
[0025] UMR106細胞培養(yǎng)及形態(tài)學觀察：將UMR106細胞培養(yǎng)于含150mL/L胎牛血清、 25mmol/LIfepes、100kU/L青霉素、100mg/L鏈霉素的a-MEM培養(yǎng)基中，置 37°C、50mL/L二 氧化碳培養(yǎng)箱中進行培養(yǎng)。取生長狀態(tài)良好的細胞，用2. 5g/L胰蛋白酶消化，加a-MEM培 養(yǎng)基制成細胞懸液，調(diào)整細胞濃度為4X107L\接種于4塊12孔培養(yǎng)板上，培養(yǎng)板內(nèi)放置 1. 5X1. 5cm玻片?？瞻讓φ战M、雌二醇陽性對照組、1X10 8、1X10 7、1X10 6mol/L3個濃度 組各設(shè)8個復(fù)孔，每孔加入細胞懸液2. 7mL，相應(yīng)藥液0. 3mL。48h后，倒置顯微鏡下觀察細 胞形態(tài)變化。
[0026] 本發(fā)明化合物對UMR106細胞內(nèi)、外堿性磷酸酶活性的影響：調(diào)整細胞濃度為 2X107L\接種于2塊24孔培養(yǎng)板上，設(shè)正常對照組、雌二醇1X10SL1陽性對照組和化合 物1X10 8、1X10 7、1X10 6mol/L的3個濃度組，共5組，每組設(shè)8個復(fù)孔，按照JohaAP的 方法，加藥72h后，采用磷酸對硝基苯基質(zhì)動力學法測定細胞內(nèi)及培養(yǎng)基的堿性磷酸酶活 性。
[0027] 主要觀察指標：本發(fā)明化合物1X10 8、1X10 7、1X10 6mol/L的3個濃度組對 UMR106細胞增殖及內(nèi)、外堿性磷酸酶活性的影響。
[0028] 統(tǒng)計學分析：由SPSS統(tǒng)計軟件完成。數(shù)據(jù)用表示，進行組間t檢驗，P〈0. 05即 認為具有顯著性差異。
[0029] 結(jié)果
[0030] 化合物對UMR106細胞內(nèi)堿性磷酸酶活性的影響
[0031] 細胞經(jīng)化合物處理后24h、48h時，經(jīng)磷酸對硝基苯基質(zhì)動力學法檢測，對照組細 胞內(nèi)堿性磷酸酶活性分別為711. 18±10. 13、2236. 24±8. 15ykat/g，化合物lX106mol/L 組細胞內(nèi)堿性磷酸酶活性分別為821. 11±13. 01、2425. 21±13. 97ykat/g，與對照組相比 差異有顯著性意義。雌二醇IX10sm〇l/L組在處理后24h、48h，細胞內(nèi)堿性磷酸酶活性分 別為273. 12± 17. 6U2351. 40± 14. 91ykat/g，與對照組相比差異有顯著性意義。處理后 72h，化合物各濃度組和雌二醇1X10sm〇l/L組組與對照組相比，細胞內(nèi)堿性磷酸酶活性有 增強的趨勢，但無統(tǒng)計學差異。
[0032] 化合物對UMR106細胞外堿性磷酸酶活性的影響
[0033] 24h后，對照組培養(yǎng)基中堿性磷酸酶活性為650. 93± 12. 01ykat/g，化 合物1X10 6mol/L組為780. 62± 10. 88ykat/g，與對照組相比有顯著性差異。雌 二醇 1X10smol/L組和化合物 1X10 7mol/L組分別為 726. 85±9. 83ykat/g和 732. 18± 15. 72ykat/g，與對照組相比有顯著性差異。化合物1X10smol/L組為 672. 32±13. 27ykat/g，與對照組無差異。在處理后48h和72h，化合物各濃度組和雌二醇 1X10smol/L組與對照組相比，細胞外堿性磷酸酶活性有增強的趨勢，但無統(tǒng)計學差異。
【主權(quán)項】
1. 一種治療骨質(zhì)疏松的化合物，其特征在于，該化合物具有下列結(jié)構(gòu)：2. -種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含有效量的化合 物和藥學上可接受的載體，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)：3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于，所述藥學上可接 受的載體為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑或矯正劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑為糖 衍生物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑為乳 糖。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物 為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。7. 化合物在制備治療骨質(zhì)疏松的藥物中的用途，其特征在于，該化合物具有下列結(jié) 構(gòu)：〇8. 化合物在制備使細胞內(nèi)堿性磷酸酶活性增強和使細胞外堿性磷酸酶活性增強的藥 物中的用途，其特征在于，該化合物具有下列結(jié)構(gòu)：
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的化合物和藥學上可接受的載體，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)：。本發(fā)明的化合物對大鼠類成骨UMR？106細胞的增殖和/或分化均顯示一定的促進作用。
【IPC分類】A61P19/10, A61K31/505, C07D239/42
【公開號】CN105111150
【申請?zhí)枴緾N201510598208
【發(fā)明人】魏芳
【申請人】魏芳
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年9月20日