一種組合物及其在抗骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨質(zhì)疏松是一種全身性的、代謝性的骨疾病，其特征是骨量減少和丟失，骨脆性和 骨折危險性增加。隨著人口的老齡化，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率也隨著迅速增加，已經(jīng)成為危害人 類健康的重要疾病，并給全球帶來了巨大的社會和經(jīng)濟負擔(dān)。盡管國內(nèi)外相關(guān)專家學(xué)者對 此病的防治十分重視，但該病尚缺乏有效的治療藥物。
[0003] 目前臨床上常用的防治骨質(zhì)疏松的藥物包括雌激素替代藥物，雙麟酸鹽類，選擇 性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，維生素D，甲狀旁腺素和人重組甲狀旁腺激素（1-34)等。雙憐酸鹽類 藥物雖然效果不錯，但可導(dǎo)致頌骨壞死、肌肉骨骼痛和腎功能衰竭等嚴重不良反應(yīng)；激素替 代療法雖然是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的重要方法，但長期使用有導(dǎo)致乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的 潛在危險且發(fā)生血栓的風(fēng)險也增加；而選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可W使血栓性事件明顯增 加。其他藥物或價格昂貴，或遠期療效不確切，均不夠理想。由于骨質(zhì)疏松是一種慢性病， 需要長期服藥，因此價格便宜，毒副作用小的中草藥已成為研究治療骨質(zhì)疏松的熱點之一。
[0004] 骨質(zhì)疏松的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中尋 找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重 要價值。 |；00化]本發(fā)明設(shè)及的化合物I是一個2011年發(fā)表（AyumiOhsakietal. , 2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfromSalviaprzewalskii. Tetr址e化onLetters52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾， 獲得了兩個新的衍生物即化合物HI和化合物IV，并用化合物HI和化合物IV制備了組合 物并對該組合物抗骨質(zhì)疏松活性進行了評價，其具有抗骨質(zhì)疏松活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為50%和50%。
[0007]
[0008] 本發(fā)明公開的組合物可W制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0009] 本發(fā)明提供組合物的抗骨質(zhì)疏松新用途。
[0010] 本發(fā)明通過體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)組合物在制備抗骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。
[0011] 進一步，所述的骨質(zhì)疏松是由于雌激素缺乏導(dǎo)致。
[0012] 本發(fā)明通過體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)組合物有顯著的預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。組合物能夠抑制 去卵巢引起的骨轉(zhuǎn)化率增強和骨質(zhì)破壞，同時可W提高血巧濃度，有利于骨的沉積。是一種 理想的防治骨質(zhì)疏松的藥物。
[0013] W下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加W限定。
【具體實施方式】
[0014] 實施例1化合物SalviskinoneA的制備
[0015] 化合物SalviskinoneA(I)的制備方法參照Ayumi化saki等人發(fā)表的文獻 (AyumiOhsakietal. , 2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfrom Salviaprzewalskii.TetrahedronLetters52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0016]
[0017] 實施例2SalviskinoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成 陽0化]將化合物I(312mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化錠燈BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙燒化760g，20.OOmmol)和6血的50 %氨氧化鋼溶液?；旌衔镌?5 攝氏度攬拌12h。1化之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂4次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬 =100:1.5,v/v)，收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末（327mg， 78% )O
[0019] 咱NMR巧00MHz，DMS0-de) 5 6. 63(s, 1H)，6. 3^s, 1H)，5. 81(s, 1H)，4. 51(s，2H)，3. 84 (s,IH), 3. 79 (s, 2H), 2. 15 (s,IH), 2. 04 (s,IH) ,1-91 (s,IH),I. 65 (s,IH),I. 39 (s, 3H),I. 08(s，6H)，0. 99(s，6H).
[0020]"cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 188. 07 (S)，183. 70 (S)，154. 38 (S)，147. 57 (S)，140. 2 I(S)，136. 40 (S)，134. 71 (S)，131. 25 (S)，128. 40 (S)，118. 83 (S)，72. 12 (S)，45. 49 (S)，37. 5 4 (S)，33. 58 (S)，31. 78 (S)，26. 17 (S)，25. 12 (S)，24. 66 (S)，23. 51 (S)，23. 17 (S)，22. 65 (S).
[0021] HRMS(ES〇m/z[M+田+calcdforC22H2擊r03:419. 1222;found419. 1220.
[0022]
[0023] 實施例3SalviskinoneA的0-(咪挫基）乙基衍生物（III)的合成
[0024] 將化合物II(209mg，0. 5mmol)溶于30血乙臘當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鐘 (690mg，5.Ommol)，艦化鐘（252mg，1. 5mmol)和咪挫（870mg，IOmmol)，混合物加熱回流地。 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入45mL冰水中，用等量二氯甲燒萃取3次，合并有機相。依次用水 和飽和食鹽水洗涂合并之后的有機相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:0.2,v/v)，收集棟色 集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的淡棟色固體（144.Img, 71% )。 陽0巧]電NMR巧OOMHz, DMS0-d6) 5 7. 91(S,1H)，7. 16(S,1H)，6. 65化J = 103.細Z,2H)，6.41(S,1H)，5. 76(S,1H)，4. 50(S,2H)，4. 39(S,2H)，3. 82(S,1H)，2. 05(S,1H)，1. 94(S,1H)，1 .87(S,1H)，1. 61(S,1H)，1. 30(S,3H)，0. 99(S,6H)，0. 90(S,6H).
[0026] "CNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 187. 81 (S)，183. 33 (S)，153. 90 (S)，147. 28 (S)，139. 8 I(S)，139. 19 (S)，136. 14 (S)，134. 34 (S)，130. 77 (S)，128. 43 (S)，128.Ol(S), 118. 85 (S)，11 8. 53 (S)，69. 03 (S)，45. 02 (S)，43. 70 (S)，37. 46 (S)，33. 09 (S)，25. 87 (S)，25. 06 (S)，24. 29 ( s), 23. 03 (S)，23. 05 (S)，22. 41 (S).
[0027] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C25H3抓03:407 . 2 3 3 5 ;found:407. 2331。
[0028]
[0029] 實施例4 Salviskinone A的0-( S挫基）乙基衍生物（IV)的合成
[0030] 將化合物II (209mg，0. 5mmol)溶于20血乙臘當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鐘 (345mg，2. Smmol)，艦化鐘（84mg，0. Smmol)和1, 2, 3-S