一種鹽酸多塞平的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及鹽酸多塞平的技術領域，尤其涉及一種鹽酸多塞平的合成方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸多塞平，化學名稱為N，N-二甲基-3-二苯并（b，e)_噁庚英-11 (6H)亞 基-1-丙胺酸鹽的順反異構體的混合物。其CAS號為1229-29-4,結構式為
[0003]
[0004] 鹽酸多塞平是用十治療抑郁癥及焦慮性神經癥的藥，其作用在于抑制中樞神經 系統(tǒng)對5-羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經遞質濃度增高 而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。鹽酸多塞平口服吸收好，生物利用度為 13-45%，半衰期（丨1/2)為8-12小時，表觀分布容積以(1)9-33171^。主要在肝臟代謝，活性 代謝產物為去甲基化物。代謝物自腎臟排泄，老年病人對本品的代謝和排泄能力下降
[0005] 中國專利CN102924486A公開了一種鹽酸多塞平的合成方法。該方法包括C-N偶聯(lián) 反應，即使用Ni (OAc) 2/PPh3體系將胺基化合物接到。雖然該步驟的反應的催化劑Ni (OAc) 2 較為廉價易得，但是該步反應的收率較低，且產品的純度較低。

【發(fā)明內容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種鹽酸多塞平的合成方法，經該合成方法得到的提純產 品的純度較高和收率。
[0007] -種鹽酸多塞平的合成方法，包括以下步驟：
[0008] (1)將6, 11-二氫二苯并[b,e]噁庚英-11-酮（化合物A)與3-氯丙烷基叔丁基 醚（化合物B)在加入鎂粉且以THF和/或無水乙醚為溶劑的條件下進行親核加成反應，得 到羥基類化合物（化合物C)，反應式如下，
[0009]

[0017] (5)將所述多塞平同鹽酸進行中和反應，得到鹽酸多塞平（化合物G)，反應式如 下，
然后Grignard試劑中的3-丙烷基叔丁基醚的碳負離子與采用SN2機理對6, 11-二氫二苯 并[b，e]噁庚英-11-酮上的羰基進行進攻以發(fā)生加成。
[0020] 本發(fā)明不對上述6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮、3-氯丙烷基叔丁基醚的 物質量作出特別限定。為了提高6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的轉化率，可使得 3_氯丙烷基叔丁基醚稍微過量，兩者的物質量可以1:1. 1~1.5。親核加成反應的溫度以 35~40°C為宜。于此反應溫度的前提下，反應時間較佳地為2~5h。
[0021] 于前述生成Grignard試劑的反應中，以化合物A質量為1計算，鎂粉的加入量可 以為為2~2. 4,溶劑的加入量可以為5~7。溶劑的組成形式不做特別的限定，可以單獨 使用THF，單獨使用無水乙醚，以及任何配比地混合使用THF和無水乙醚。
[0022] 于步驟（2)中，前述的消除反應為E2機理，即羥基類化合物羥基的鄰位碳上的氫 的離去和羥基的離去是同步進行。至于該消除反應的溫度以為65~80°C為宜，消除反應的 時間為2~4h。以反應底物羥基類化合物的質量為1計算，強堿的醇溶劑的用量較佳地為 1.5~5。強堿的醇溶劑的質量濃度可以為10~70%。這里，質量濃度在以強堿為溶質的 前提下來計算。強堿可采用本領域常用的，例如氫氧化鉀、氫氧化鈉，還可以為甲醇鈉，乙醇 鈉等。
[0023] 于步驟（3)中，親核取代反應即為醚鍵的斷裂。該反應的機理為SN1，第一步醚鍵 的0原子在氫離子的作用下形成烊鹽；第二步，烊鹽解離出叔丁碳正離子，生成羥基；第三 步，該羥基化合物與X負離子結合，形成鹵代物。親核取代反應的溫度可以為50~60°C，反 應的時間可以為1. 5~4h。氫鹵酸的用量為1~2,以化合物D的物質量為1。氫鹵酸的百 分質量濃度為5~30%。為保證親核的反應活性，氫鹵酸優(yōu)選為氫碘酸。
[0024] 于步驟（4)中，有機鋰化合物與二甲胺形成銨鋰鹽CH^HCH2Li +，接著該銨鋰鹽與 鹵代物進行烷基化反應。采用有機鋰化合物提高了胺中氮原子的親核性，進行烷基化反應 可以提高三級胺的收率。
[0025] 有機鋰化合物即R-Li。這里的R為烷氧基，例如直鏈或支鏈烷烴，較佳地為C1~ C4直鏈烷烴基，使用較為廣泛的正丁基鋰；R可以為芳基，例如苯基。為了保證有機鋰化合 物不喪失反應活性，可現(xiàn)制先用。有機鋰化合物的制備方法可采用本領域熟知的方法，比如 正丁基鋰可從氯丁烷與金屬鋰在戊烷或其他液體烷烴中反應制得。甲基鋰、苯基鋰等可從 相應的鹵代烴來制備。有機鋰化合物的用量為0. 1~0. 8,以化合物E的質量為1計算。
[0026] 對于醚的形式不做限定，較佳地，醚中的碳鏈不要過長，例如醚選自乙醚、甲基乙 基醚、丙醚中的任意一種或兩種以上。醚的用量為2~8,以化合物E的質量為1計算?；?于反應的較佳效果，親核取代反應的溫度為40~50°C，反應時間為2~5h。
[0027] 于步驟（5)中，中和反應的溫度為130~150°C，所述反應的時間為16~20h。應當 理解的是，由于該反應體系為水相，為了達到130~150°C的溫度，可在加壓的情況下進行。 對具體壓力不做限定，比如3~4MPa。鹽酸的質量濃度為30~38%，較好地為37. 7%左右 的濃鹽酸。為了使得多塞平徹底被中和，可保證鹽酸為微過量，例如鹽酸的用量為1. 05~ 1. 2,以化合物F的物質量為1計算。
[0028] 本發(fā)明于第四步的反應步驟中，采用有機鋰化合物于醚的溶劑中，這樣使得機鋰 化合物與二甲胺形成銨鋰鹽CH^HCH 3U +，接著該銨鋰鹽與鹵代物進行烷基化反應，提高三 級胺的收率，由此保證了最終鹽酸多塞平的收率和純度。
【具體實施方式】
[0029] 下面結合實施例來進一步說明本發(fā)明的技術方案。
[0030] 實施例1
[0031] 在20L的反應容器中置入6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮、I. 1倍摩爾數 于6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2倍質量于6, 11-二氫 二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的鎂粉、取全部THF的五分之二（5倍質量于6, 11-二氫二苯 并[b，e]噁庚英-11-酮的THF)，并加熱到35°C使之反應。待反應啟動后，滴加剩余的3/5 的THF。當總共反應為5h后，停止反應。再將體系冷卻后倒入飽和氯化銨溶液中，加乙酸乙 酯萃取二次，用無水硫酸鈉干燥5h，得到的粗產品用石油醚重結晶，得到羥基類化合物。
[0032] 在20L的反應容器中置入上述羥基類化合物、1. 5倍于羥基類化合物質量的氫氧 化鈉的乙醇溶液（質量濃度l〇wt% )，加熱至65°C，消除反應2h后停止反應，冷卻，蒸掉多 余的溶劑，將所得到的粗產品用石油醚結晶，得到烯烴類化合物。
[0033] 在20L的反應容器中置入上述烯烴類化合物、1倍質量于烯烴類化合物的加的鹽 酸的水溶液入（質量濃度為5wt% )，加熱至50°C，使之親核取代反應。待反應的時間為4h 后，停止反應，冷卻，蒸掉多余的溶劑，將所得到的粗產品用石油醚結晶，得到鹵代物。
[0034] 在20L的反應容器中置入上述鹵代物、0. 1倍質量于鹵代物的甲基鋰2倍質量于鹵 代物的乙醚，加熱至40°C，使之親核取代反應。待反應的時間為5h后，停止反應，反應完畢 加乙酸乙酯萃取三次，用無水硫酸鈉干燥5h，得到的粗產品用石油醚重結晶即得到多塞平。
[0035] 在20L的耐壓反應容器中置入上述多塞平、1. 05倍物質量于多塞平的鹽酸（質量 濃度為30wt% )，控制壓力于3~4MPa，加熱至130°C，使之中和反應。待反應的時間為20h 后，應完畢冷卻至室溫經過濾、干燥得到鹽酸多塞平。本例中總收率為63. 2%，經HPLC測得 其純度為99. 2%。
[0036] 實施例2
[0037] 在20L的反應容器中置入6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮、L 5倍摩爾數 于6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2. 4倍質量于6, 11-二 氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的鎂粉、取全部THF的五分之二（5~7倍質量于6, 11-二 氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的THF)，并加熱到40°C使之反應。待反應啟動后，滴加剩余 的3/5的THF。當總共反應為2h后，停止反應。再將體系冷卻后倒入飽和氯化銨溶液中，加 乙酸乙酯萃取二次，用無水硫酸鈉干燥5h，得到的粗產品用石油醚重結晶，得到羥基類化合 物。
[0038] 在20L的反應容器中置入上述羥基類化合物、5倍于羥基類化合物質量的氫氧化 鈉的乙醇溶液（質量濃度70wt% )，加熱至80°C，消除反應Ih后停止反應，冷卻，蒸掉多余 的溶劑，將所得到的粗產品用石油醚結晶，得到烯烴類化合物。
[0039] 在20L的反應容器中置入上述烯烴類化合物、2倍質量于烯烴類化合物的加的氫 溴酸的水溶液入（質量濃度為30wt% )，加熱至60°C，使之親核取代反應。待反應的時間為 1.5h后，停止反應，冷卻，蒸掉多余的溶劑，將所得到的粗產品用石油醚結晶，得到鹵代物。
[0040] 在20L的反應容器中置入上述鹵代物、0. 8倍質量于鹵代物的苯基鋰、8倍質量于 鹵代物的乙醚，加熱至50°C，使之親核取代反應。待反應的時間為2h后，停止反應，反應完 畢加乙酸乙酯萃取三次，用無水硫酸鈉干燥5h，得到的粗產品用石油醚重結晶即得到多塞 平。
[0041] 在20L的耐壓反應容器中置入上述多塞平、1. 2倍物質量于多塞平的鹽酸（質量濃 度為38wt% )，控制壓力于3~4MPa，加熱至150°C，使之中和反應。待反應的時間為16h 后，應完畢冷卻至室溫經過濾、干燥得到鹽酸多塞平。本例中總收率為64. 6%，經HPLC測得 其純度為99. 4%。
[0042] 實施例3
[0043] 在20L的反應容器中置入6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮、1. 3倍摩爾數 于6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2. 2倍質量于6, 11-二 氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的鎂粉、取全部THF的五分之二（