拆分制備s-4-甲氧基扁桃酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種手性α羥基羧酸的拆分制備方法，尤其涉及一種S-4-甲氧基扁桃酸拆分制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]4-甲氧基扁桃酸作為一種手性α羥基羧酸，具有R型和S型兩種對映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對稱合成等多個領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用。目前報道中，制備S-4-甲氧基扁桃酸方法可以分為不對稱水解法和化學拆分法。不對稱是水解，是以D-4-甲氧基扁桃酸甲酯為原料，通過酶催化的不對稱水解的方法得到S-4-甲氧基扁桃酸(Journal of the ChemicalSociety, p.2069-2072)，而化學拆分法，則是使用(2S，3S) -2, 3-二芐氧基-1，4-二(羥基胺)丁燒為拆分劑拆分4-甲氧基扁桃酸得S-4-甲氧基扁桃酸(Tetrahedron Asymmetry,vol.19，21.2536 - 2541)。已報道的兩種方法都存在產(chǎn)品光學純度不高、所用的生物拆分催化劑及化學拆分劑價格昂貴、難以獲得等缺點。所以如何簡單制備高光學純度的S-4-甲氧基扁桃酸成為本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明采用較為廉價易得的S-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實現(xiàn)拆分制備S-4-甲氧基扁桃酸。發(fā)明操作如下:(1)在甲醇或乙醇的溶劑中，按摩爾比1:1.0~2.0的比例加入原料4-甲氧基扁桃酸及拆分劑S-1-萘乙胺，回流條件下反應(yīng)一定時間后，降溫、結(jié)晶、分離得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽，鹽再在甲醇或乙醇的溶劑中重結(jié)晶一次得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽純品；(2)步驟I中所得鹽，溶解于一定量的水中，加入鹽酸或硫酸進行酸化，調(diào)節(jié)PH值到1~5，酸化后的溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯進行萃取，再經(jīng)干燥、濃縮后即可得S-4-甲氧基扁桃酸；(3)將4-甲氧基扁桃酸拆分母液及鹽重結(jié)晶母液加熱蒸除醇后，與酸化后殘余水層合并，用NaOH溶液或氨水調(diào)節(jié)PH值至11~13，堿化后溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯進行萃取，再進行干燥、濃縮可回收S-1-萘乙胺。根據(jù)所述，本發(fā)明所用的原料為消旋4-甲氧基扁桃酸，拆分劑為S-1-萘乙胺，原料與拆分劑的投料摩爾比為1:1.0~2.0。拆分過程中所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質(zhì)量比為10~30。根據(jù)所述步驟2與步驟3中萃取所用的有機溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。根據(jù)所述S-1-萘乙胺可按步驟3操作進行回收，回收過程用，堿化所用的堿為NaOH溶液或氨水溶液。
[0004]本發(fā)明成功的實現(xiàn)了拆分4-甲氧基扁桃酸制備S-4-甲氧基扁桃酸，而且具備條件溫和，操作簡單，所得產(chǎn)品收率好、光學純度高，拆分劑可以回收循環(huán)利用等特點，本發(fā)明極適合用于制備、生產(chǎn)S-4-甲氧基扁桃酸。
[0005]具體實施方法:
實施例1
(1)4-甲氧基扁桃酸的拆分 100ML圓底燒瓶內(nèi)，加入400ML甲醇作為溶劑，18.2G消旋4-甲氧基扁桃酸，開啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺18.0G。滴加完畢，回流條件反應(yīng)1.5小時后，降至0°C，將析出白色固體過濾，得粗品S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽13.5G。將所得13.5GS-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽加入到以140ML的甲醇溶液中，升溫進行溶解，等固體完全溶解后，進行降溫，降至0°C后，將結(jié)晶固體進行過濾，得精制后的S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽12.4G。
[0006](2)酸解鹽獲得S-4-甲氧基扁桃酸
將上步所得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽12.4G溶解于400ML水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入150ML 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用50ML 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-4-甲氧基扁桃酸6.5G，相對于體系中所加S-4-甲氧基扁桃酸收率為71.4%，且檢測所得S-4-甲氧基扁桃酸的ee值為99.4%。
[0007](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分4-甲氧基扁桃酸的母液進行濃縮，蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得S-4-甲氧基扁桃酸的水層集中在一起，使用40% NaOH溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入200L 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用100L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-1-萘乙胺16.2G，回收率為90.0%。
[0008]實施例2
(1)4-甲氧基扁桃酸的拆分
1000ML圓底燒瓶內(nèi)，加入300ML乙醇作為溶劑，18.2KG消旋4-甲氧基扁桃酸，開啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺20.0G。滴加完畢，回流條件反應(yīng)1.5小時后，降至0°C，將析出白色固體過濾，得粗品S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽14.3G。將所得14.3GS-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽加入到以150ML的乙醇溶液中，升溫進行溶解，等固體完全溶解后，進行降溫，降至0°C后，將結(jié)晶固體進行過濾，得精制后的S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽13.1G。
[0009](2)酸解鹽獲得S-4-甲氧基扁桃酸
將上步所得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽13.1G溶解于500ML水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入150ML 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用50ML 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-4-甲氧基扁桃酸6.9G，相對于體系中所加S-4-甲氧基扁桃酸收率為75.8%，且檢測所得S-4-甲氧基扁桃酸的ee值為99.2%。
[0010](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分4-甲氧基扁桃酸的母液進行濃縮，蒸除乙醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得S-4-甲氧基扁桃酸的水層集中在一起，使用氨水調(diào)節(jié)PH值至13。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入300ML 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用100ML 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-1-萘乙胺17.6G，回收率為88.0%。
【主權(quán)項】
1.拆分制備S-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于其經(jīng)以下步驟實現(xiàn):(1)在甲醇或乙醇的溶劑中，按摩爾比1: 1.0-2.0的比例投入原料4-甲氧基扁桃酸及拆分劑S-1-萘乙胺，回流條件下反應(yīng)一定時間后，降溫、結(jié)晶、分離得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽；鹽再在甲醇或乙醇的溶劑中重結(jié)晶一次得純化后的S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽；(2)步驟I中所得鹽，溶解于一定量的水中，進行酸化，調(diào)節(jié)PH值到1~5，酸化后的溶液用有機溶劑行萃取，再經(jīng)干燥、濃縮等操作得S-4-甲氧基扁桃酸；(3)將4-甲氧基扁桃酸拆分母液及鹽重結(jié)晶母液加熱蒸除醇后，與酸化后殘余水層合并，用堿調(diào)節(jié)PH值至11~13，堿化后溶液用有機溶劑進行萃取，再經(jīng)干燥、濃縮回收得S-1-萘乙胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備S-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于:鹽酸化處理所用酸為鹽酸或硫酸。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備S-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于:步驟2與步驟3中萃取所用的有機溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備S-4-甲氧基扁桃酸的方法其特征在于S-1-萘乙胺可按步驟3操作進行回收，回收過程用，堿化所用的堿為NaOH溶液或氨水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種拆分制備S-4-甲氧基扁桃酸的方法。本發(fā)明通過外消旋4-甲氧基扁桃酸與拆分劑S-1-萘乙胺在溶劑醇中反應(yīng)，利用反應(yīng)生成R和S兩種構(gòu)型的鹽在醇溶劑中溶解度不同，結(jié)晶分離得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽；鹽經(jīng)重結(jié)晶、酸化、有機溶劑萃取、濃縮得S-4-甲氧基扁桃酸。將反應(yīng)及重結(jié)晶母液蒸除醇后，與其它含有S-1-萘乙胺的溶液混合，混合溶液經(jīng)堿化、有機溶劑萃取、濃縮可回收S-1-萘乙胺。本發(fā)明拆分制備S-4-甲氧基扁桃酸具備條件溫和，操作簡單，產(chǎn)品收率好、光學純度高，拆分劑可以回收循環(huán)利用等優(yōu)點，本發(fā)明極適合用于制備、生產(chǎn)S-4-甲氧基扁桃酸。
【IPC分類】C07C59/64, C07C51/42, C07C51/487
【公開號】CN105085248
【申請?zhí)枴緾N201510554253
【發(fā)明人】彭靜
【申請人】彭靜
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年9月2日