一種四氫苯并[d][1,2,6]氧雜二氮*類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種四氫苯并[d][l，2, 6]氧雜二氮章類化合物及其制備方法，屬于 雜環(huán)化合物及合成方法領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 含有氧雜二氮草類結(jié)構(gòu)單元的化合物具有潛在的生物和藥理活性。氧雜 二氮罩類化合物不僅具有治療中樞神經(jīng)疾病，抗菌抗癌等藥理活性，而且有些化合 物在農(nóng)業(yè)上也可以作為除草劑。出丨〇〇找.]^(1.〇16111.1^?.，2013,23,466-471;〇16111· Commun. , 2012, 48, 9310-9312 ；J. Korean Chem. Soc. , 2011, 55, 974-977 ；Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 4241-4256 ;Pest Manag Sci., 2011, 67, 1499-1521·)。正是因?yàn)檠蹼s二氮 胃類化合物潛在生物活性，因此設(shè)計(jì)與合成新結(jié)構(gòu)的氧雜二氮革類化合物已經(jīng)受到了科 學(xué)家們的關(guān)注。而基于氧雜二氮草類結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)也已經(jīng)成為藥物和農(nóng) 藥開發(fā)工作者研究的方向之一。
[0003] 綜上所述，氧雜二氮草:類化合物具有重要的生物和藥理活性?；谛陆Y(jié)構(gòu)的氧雜 二氮革類化合物的設(shè)計(jì)與合成，已經(jīng)引起了從事藥物和農(nóng)藥開發(fā)的科學(xué)家們極大的興趣。 具有潛在生物活性的新的氧雜二氮草類結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物的研究與開發(fā)具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的是提供一種新穎的四氫苯并[d] [1，2, 6]氧雜二氮罩類化合物及其制 備方法。
[0005] -種四氫苯并[d] [1，2, 6]氧雜二氮罩類化合物，所述四氫苯并[d] [1，2, 6]氧雜 二氮罩類化合物的結(jié)構(gòu)通式如（I )所示：
[0006]
[0007] 其中：
[0008] R1選自H，鹵素，碳數(shù)18以下酯基、酰氨基，碳數(shù)18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、 燒硫基，碳數(shù)18以下的烯基，碳數(shù)18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基，優(yōu)選自碳數(shù)6~ 10的芳基；
[0009] R2-R3選自-CH 2-CH2_
[0010] 1?4選自碳數(shù)18以下的烷基，碳數(shù)18以下的芳基，優(yōu)選自碳數(shù)6~10的芳基，碳數(shù) 18以下的雜芳基，優(yōu)選自碳數(shù)1~10的雜芳基，碳數(shù)18以下的烯基。
[0011] 本發(fā)明的又一目的是提供上述四氫苯并[d][l，2, 6]氧雜二氮草類化合物的制備 方法，包括以下步驟：以鄰氨基芳香醛（II )和羥胺（III)為原料，在酸催化下反應(yīng)，得到結(jié) 構(gòu)式（I )所示的四氫苯并[d][l，2, 6]氧雜二氮草類化合物。
[0012]
[0013] 其中，式（II )中，R1選自H，鹵素，碳數(shù)18以下酯基、酰氨基，碳數(shù)18以下的烷基、 燒氣基、烷氧基、燒硫基，碳數(shù)18以下的烯基，碳數(shù)18以下的芳基、芳?xì)饣?、芳氧基、芳硫基?優(yōu)選自碳數(shù)6~10的芳基；
[0014] R2-I^fg-CH2-CH2-

[0015] 式（III)中，R4選自碳數(shù)18以下的烷基，碳數(shù)18以下的芳基，優(yōu)選自碳數(shù)6~10 的芳基，碳數(shù)18以下的雜芳基，優(yōu)選自碳數(shù)1~10的雜芳基，碳數(shù)18以下的烯基。
[0016] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述酸為催化活性較高的路易斯酸，選自三氟甲磺 酸鉍，三氟甲磺酸鋅，三氟甲磺酸鐿，三氟化硼乙醚等中一種或幾種。但本發(fā)明不局限于這 些路易斯酸。
[0017] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述鄰氨基芳香醛（II )與羥胺（III)的摩爾比為 1:1 ~1. 5。
[0018] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，路易斯酸與鄰氨基芳香醛（II )原料化合物II的摩 爾比為0· 05~0· 5:1. 0。
[0019] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，反應(yīng)溫度在室溫至150°C，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48 小時(shí)。
[0020] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙 醇、甲苯、乙腈中的一種或幾種。或者沒有溶劑。
[0021] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述溶劑用量為每摩爾化合物（II )10升。
[0022] 表1中列舉了上述反應(yīng)式中各個(gè)原料化合物取代基的具體結(jié)構(gòu)。
[0023] 表 1
[0024]
[0025]













[0039] 通過實(shí)驗(yàn)論證，認(rèn)為本發(fā)明的機(jī)理如下：在路易斯酸的催化下，原料鄰氨基芳香醛 (II )和羥胺（III)發(fā)生縮合反應(yīng)生成硝酮中間體，然后發(fā)生[1，5]-負(fù)氫遷移生成兩性離 子中間體，繼而環(huán)化生成產(chǎn)物四氫苯并[d][l，2, 6]氧雜二氮罩類化合物。
[0040] 下面以鄰吡咯烷基苯甲醛與苯基羥胺的反應(yīng)為例，說明此反應(yīng)的機(jī)理。
[0041] 在路易斯酸三氟甲磺酸鉍的作用下，苯基羥胺與鄰吡咯烷基苯甲醛縮合生成硝酮 中間體。然后在酸活化下，發(fā)生[1，5]-負(fù)氫遷移生成兩性離子中間體，繼而發(fā)生環(huán)化反應(yīng) 生成5-苯基-1，2, 3, 3a，5, 6-六氫苯并[d]吡咯并[1，2-f] [1，2, 6]氧雜二氮如下所 示：
[0042]
[0043] 從反應(yīng)機(jī)理可以看出，本發(fā)明經(jīng)過串聯(lián)的縮合反應(yīng)和[1，5]_負(fù)氫遷移/環(huán)化的連 續(xù)反應(yīng)過程，為"一鍋法"合成。本發(fā)明反應(yīng)機(jī)理新穎，全部產(chǎn)物都為新的含有氧雜二氮胃 類結(jié)構(gòu)單元的化合物，未見文獻(xiàn)報(bào)道。
[0044] 發(fā)明有益效果
[0045] 本發(fā)明通過"一鍋法"的簡單程序高效構(gòu)建了結(jié)構(gòu)新穎的四氫苯并[d] [1，2, 6]氧 雜二氮罩類化合物。反應(yīng)先經(jīng)過醛與羥胺的縮合反應(yīng)生成硝酮中間體，然后發(fā)生[1，5]-負(fù) 氫遷移/環(huán)化過程生成目標(biāo)產(chǎn)物。目前利用以硝酮為中間體的串聯(lián)負(fù)氫遷移/環(huán)化反應(yīng)機(jī) 理來合成氧雜二氮罩類化合物的方法未見文獻(xiàn)報(bào)道。而且，這類四氫苯并[d] [1，2, 6]氧雜 二氮胃類化合物也未見文獻(xiàn)報(bào)道。該反應(yīng)操作簡便，產(chǎn)物收率較高，為研究這類新穎的四氫 苯并氧雜二氮草類衍生物的生物活性及其他用途提供了很好的合成途徑。
【具體實(shí)施方式】
[0046] 下面結(jié)合實(shí)例詳細(xì)說明本發(fā)明，但是下面的實(shí)驗(yàn)實(shí)例僅為本發(fā)明較佳的實(shí)施方 式，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明披露的技 術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明 的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0047] 實(shí)施例1制備5-苯基-1，2, 3, 3a，5, 6-六氫苯并[d]吡咯并[1，2-f] [1，2, 6]氧 雜二氮章
[0048] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入鄰批咯烷基苯甲醒（70.1 mg, 0. 40mmol)，苯基輕 胺（48. Omg, 0· 44mmol, L leq.)，Bi (OTf) 3 (26mg, 0· 04mmol)，用 4mL 乙醇溶解，然后加熱至 80°C反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢后，自然冷卻至室溫，濃縮，經(jīng)柱層析（石油醚/乙酸乙酯為洗脫劑） 分離得到目標(biāo)化合物無色油狀液體90. 4mg,產(chǎn)率85 %。
[0049] 實(shí)施例2制備5-苯基-7-氯-1,2, 3, 3a, 5, 6-六氫苯并[d]吡咯并[1，2-f] [1，2, 6]氧雜二氮章
[0050] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入2-氯-6-(1-吡咯烷基）_苯甲醛 (83. 6mg, 0. 40mmol)，苯基輕胺（48. Omg, 0· 44mmoI, I. leq.), Bi (OTf) 3 (26mg, 0. 04mmol)，用 4mL乙醇溶解，然后加熱至80°C反應(yīng)lh。反應(yīng)完畢后，自然冷卻至室溫，濃縮，經(jīng)柱層析（石 油醚/乙酸乙酯為洗脫劑）分離得到目標(biāo)化合物淡黃色固體110. 4mg，產(chǎn)率92%。
[0051] 實(shí)施例3制備5-苯基-8-甲氧基-1，2, 3, 3a，5, 6-六氫苯并[d]吡咯并[1，2-f]
[1，2, 6]氧雜二氮罩
[0052] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入2-(1-吡咯烷基）-5_甲氧基-苯甲醛 (82. Img, 0. 40mmol)，苯基輕胺（48. Omg, 0· 44mmoI, I. leq.), Bi (OTf) 3 (26mg, 0. 04mmol)，用 4mL乙醇溶解，然后加熱至80°C反應(yīng)lh。反應(yīng)完畢后，自然冷卻至室溫，濃縮，經(jīng)柱層析（石 油醚/乙酸乙酯為洗脫劑）分離得到目標(biāo)化合物淡黃色油狀液體87. 7mg，產(chǎn)率74%。
[0053] 實(shí)施例4制備5-苯基-8-氯_1，2, 3, 3a，5, 6-六氫苯并[d]吡咯并[1，2-f]
[1，2, 6]氧雜二氮草
[0054] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入2-(1-吡咯烷基）-5_氯-苯甲醛 (83. 6mg, 0. 40mmol)，苯基輕胺（48. Omg, 0· 44mmoI, I. leq.), Bi (OTf) 3 (26mg, 0. 04mmol)，用 4mL乙醇溶解，然后加熱至80°C反應(yīng)lh。反應(yīng)完畢后，自然冷卻至室溫，濃縮，經(jīng)柱層析（石 油醚/乙酸乙酯為洗脫劑）分離得到目標(biāo)化合物淡黃色油狀液體91. 2mg，產(chǎn)率76%。
[0055] 實(shí)施例5制備5-苯基-8-溴-1，2, 3, 3a，5, 6-六氫苯并[d]吡咯并[1，2-f]
[1，2, 6]氧雜二氮草
[0056] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入2-(1-吡咯烷基）-5_溴-苯甲醛 (101. 7mg, 0. 40mmol)，苯基輕胺（48. Omg, 0· 44mmoI, I. leq.), Bi (OTf) 3 (26mg, 0. 04mmol), 用4mL乙醇溶解，然后加熱至8