一種磷酸二芐酯的回收方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種磷酸二芐酯的回收方法，尤其是回收合成福沙匹坦二甲葡胺藥物過程中副產(chǎn)的磷酸二芐酯。
【背景技術(shù)】
[0002]福沙匹坦二甲葡胺(fosaprepitantdimeglumine)是一種NKl受體措抗劑，它的化學(xué)名為[3- [[ (2R, 3S) -2- [ (IR) -1- [3，5- 二( 二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-4，5- 二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]膦酸二(N-甲基葡萄胺)鹽。它通過阻斷大腦惡心和嘔吐信號(hào)的作用機(jī)制發(fā)揮作用，該藥能防治中等催吐，特別是癌癥化療過程初始和反復(fù)用藥引起的急性和遲后的惡心和嘔吐。
[0003]目前福沙匹坦二甲葡胺的制備，是在堿性條件下，通過阿瑞匹坦與焦磷酸四芐酯反應(yīng)得到對(duì)應(yīng)的磷酸二芐酯中間體后，經(jīng)氫化脫芐得到福沙匹坦，最后與N-甲基-D-葡糖胺反應(yīng)來完成的。其中在磷?；^程中，過量的焦磷酸四芐酯和副產(chǎn)出的磷酸二芐酯不僅影響后續(xù)合成反應(yīng)，如果排放，造成了嚴(yán)重的環(huán)境污染。本申請(qǐng)的
【發(fā)明內(nèi)容】
，正是實(shí)現(xiàn)回收利用、降低生產(chǎn)成本的基礎(chǔ)上，降低其造成的污染。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種磷酸二芐酯的回收方法，包括如下步驟:
S1:將溶解有磷酸二芐酯的廢水液過濾，除去不溶于水的固體；
52:在步驟SI得到的溶液中加入無機(jī)堿溶液，調(diào)pH使溶液呈堿性；
53:將步驟S2得到的溶液靜置足夠時(shí)間后，過濾除去固體物，收集水溶液；
54:在步驟S3得到的水溶液中加入酸溶液，調(diào)節(jié)pH使溶液呈酸性，攪拌、靜置結(jié)晶并過濾，得到粗產(chǎn)物磷酸二芐酯；
55:對(duì)步驟S4得到的粗產(chǎn)物磷酸二芐酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到磷酸二芐酯。
[0005]其中，所述步驟S5包括:
551:利用有機(jī)溶劑對(duì)得到的粗產(chǎn)物磷酸二芐酯進(jìn)行熱溶解，趁熱過濾除去不溶物；
552:在步驟S51得到的濾液中直接加入另一溶劑或于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至一定體積后加入另一溶劑至溶液渾濁，攪拌至溶液析出白色沉淀；
553:將步驟S52的溶液過濾，收集固體，并對(duì)固體進(jìn)行真空干燥處理，得到磷酸二芐酯。
[0006]其中，所述步驟(A)中的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯或乙酸丁酯或乙酸異丙酯或甲基叔丁基醚或乙酸乙酯-石油醚混合溶劑。
[0007]其中，所述步驟(B)中的另一溶劑選自正己烷或石油醚。
[0008]其中，所述步驟S5包括:
551:利用有機(jī)溶劑對(duì)得到的粗產(chǎn)物磷酸二芐酯進(jìn)行熱溶解，趁熱過濾除去不溶物；
552:攪拌步驟S51中得到的溶液使其降至室溫并不斷析出白色沉淀，攪拌足夠時(shí)間后靜置使其結(jié)晶完全，過濾，收集固體，并對(duì)固體進(jìn)行真空干燥處理，得到磷酸二芐酯。
[0009]其中，所述步驟S51中的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯或乙酸丁酯或乙酸異丙酯或甲基叔丁基醚或乙酸乙酯-石油醚混合溶劑。
[0010]其中，所述步驟S2中的無機(jī)堿溶液的溶質(zhì)選自堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬酸式碳酸鹽或氨。
[0011]其中，所述步驟S2中的pH調(diào)節(jié)在8-12之間。
[0012]其中，所述步驟S2的pH調(diào)節(jié)在8-9之間。
[0013]其中，所述步驟S4中的酸溶液選自硫酸、鹽酸、甲基磺酸、苯磺酸或?qū)谆交撬帷?br>[0014]本發(fā)明提供的磷酸二芐酯的回收方法，能以極高的收率從合成福沙匹坦二甲葡胺藥物過程中回收磷酸二芐酯，在實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物回收利用、降低生產(chǎn)成本的基礎(chǔ)上，降低其造成的污染。
【具體實(shí)施方式】
[0015]下面結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案和有益效果做進(jìn)一步說明。
[0016]實(shí)例1:磷酸二芐酯的回收方法，主要包括如下步驟:
S1:預(yù)處理:溶解有磷酸二芐酯水液過濾除去水不溶的固體；
52:取經(jīng)預(yù)處理后的水溶液400ml，緩慢加入5M的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值為9，室溫下攪拌20分鐘；
53:將步驟S2中得到溶液靜置足夠時(shí)間后，過濾除去固體物，即有機(jī)相，收集水溶液；
54:邊攪拌水溶液邊緩慢加入濃鹽酸至溶液pH為1.5，繼續(xù)攪拌45分鐘后，靜置使結(jié)晶完全，過濾，得到幾乎為白色的固體物，即粗產(chǎn)物磷酸二芐酯。
[0017]S5:重結(jié)晶:取15g上述所得粗產(chǎn)物磷酸二芐酯，熱溶解到乙酸乙酯中；趁熱過濾除去不溶物，濾液旋蒸至30ml，攪拌下加入正己烷至渾濁，繼續(xù)攪拌lh，析出白色沉淀，過濾，收集固體并對(duì)其進(jìn)行室溫真空(0.08-0.09MPa)干燥，得13g (收率99.5%)白色固體，m.p.780C (文獻(xiàn)值 79°C )，收率 86.7%。
[0018]實(shí)例例2:磷酸二芐酯的回收方法，主要包括如下步驟:
S1:預(yù)處理:溶解有磷酸二芐酯水液過濾除去水不溶的固體；
52:取經(jīng)預(yù)處理后的水溶液400ml，緩慢加入5M的飽和碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)pH為8.5，室溫下攪拌20分鐘；
53:將步驟S2中得到溶液靜置足夠時(shí)間后，過濾除去固體物，即有機(jī)相，收集水溶液；
54:邊攪拌水溶液邊緩慢加入92%的硫酸至溶液pH為1.5，繼續(xù)攪拌45分鐘后，靜置使結(jié)晶完全，過濾，得到幾乎為白色的固體物，即粗產(chǎn)物磷酸二芐酯。
[0019]S5:重結(jié)晶:取15g上述所得粗產(chǎn)物磷酸二芐酯，熱溶解到乙酸異丙酯中；趁熱過濾除去不溶物，濾液旋蒸至30ml，攪拌下加入石油醚至渾濁，繼續(xù)攪拌lh，析出白色沉淀，過濾，收集固體并對(duì)其進(jìn)行室溫真空(0.08-0.09MPa)干燥，得14g (收率99.5%)白色固體，m.p.78 0C (文獻(xiàn)值 79°C )，收率 93.3%。
[0020]實(shí)例3:磷酸二芐酯的回收方法，主要包括如下步驟:
S1:預(yù)處理:溶解有磷酸二芐酯水液過濾除去水不溶的固體； 52:粗產(chǎn)品獲得:取經(jīng)預(yù)處理后的水溶液400ml，緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液pH為8，室溫下攪拌40分鐘；
53:將步