制備美羅培南三水合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備美羅培南（meropenem)三水合物的方法，更具體而言，涉及 一種通過使用美羅培南的無水甲醇溶劑化物而以高純度和高產(chǎn)率制備美羅培南三水合物 的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 美羅培南作為一種碳青霉烯類抗生素，具有下式1;并且其化學(xué)名稱為 (4R，5S，6S) -3- ((3S，5S) -5-(二甲基氨基甲?；┻量┩?3-基硫基）-6- ((R) -1-羥乙 基）-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0]庚-2-烯-2-羧酸。美羅培南以三水合物的形 式--即，美羅培南二水合物（美羅培南? 3H20)--在臨床上使用。
[0003] 〈式 1>
[0004]
[0005]US4, 888, 344已公開了一種制備晶體美羅培南三水合物的方法，其包括：在30°C下將非晶體美羅培南溶于水中；在水浴中冷卻溶液（于是析出少量晶體）；并向混合物中加 入丙酮以形成沉淀物。作為一種改進(jìn)的方法，W0 2007/031858已公開了一種制備美羅培南 三水合物的方法，其包括：在堿（例如氨）的存在下，將美羅培南或其水合物溶于水中；任 選地通過微米過濾器過濾；用酸（例如甲酸）將pH調(diào)節(jié)至4. 0至7. 0 ;并加入溶劑（如抗 溶劑）以獲得美羅培南三水合物。然而，在US4, 888, 344中所公開的方法包括在溶解步驟 中加熱，其導(dǎo)致形成降解產(chǎn)物，從而導(dǎo)致產(chǎn)物（即美羅培南三水合物）不令人滿意的純度和 低產(chǎn)率。而且，在W0 2007/031858中所公開的方法包括使用堿以及用酸調(diào)節(jié)pH的額外步 驟，其使得該方法復(fù)雜化。另外，在W0 2007/031858中所公開的方法可導(dǎo)致產(chǎn)物中不想要 的殘留物質(zhì)（例如，源于酸堿反應(yīng)的鹽、在pH調(diào)節(jié)期間的細(xì)粉塵、金屬雜質(zhì)等）。
[0006] 另外，W0 2011/141847已公開了一種制備美羅培南三水合物的方法，其包括：將 未滅菌的美羅培南三水合物溶于冷甲醇中以得到澄清溶液；任選地用碳處理和/或通過微 米過濾器過濾；并向其中加入抗溶劑。然而，為了在冷甲醇中得到澄清溶液，需使用過量的 甲醇。換言之，為了使美羅培南完全溶于冷（約〇°C)甲醇中，需使用至少8倍的基于美羅 培南重量計(jì)的甲醇（例如，基于l〇g美羅培南計(jì)的80mL甲醇）。如果為了避免使用過量的 甲醇而進(jìn)行加熱，則會形成美羅培南的降解產(chǎn)物，其導(dǎo)致產(chǎn)物純度降低。此外，使用過量的 甲醇顯著增加抗溶劑的用量，其使得難以將該方法應(yīng)用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。特別地，同時(shí)使 用過量的甲醇和抗溶劑導(dǎo)致產(chǎn)物（美羅培南三水合物）中存在大量殘留溶劑的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 技術(shù)問題
[0008] 本發(fā)明的發(fā)明人為開發(fā)一種制備美羅培南三水合物的方法而進(jìn)行了各種研宄，其 可使形成的降解產(chǎn)物和不想要的雜質(zhì)最小化，同時(shí)得到高產(chǎn)率。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)與美 羅培南或其水合物相比，由美羅培南或其水合物（例如粗水合物）轉(zhuǎn)化而獲得的作為固體 形式分離的甲醇溶劑化物顯示出顯著增加的水溶性；并因此甚至在低溫下也能容易地溶于 水。而且，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過使用抗溶劑而形成美羅培南三水合物的后續(xù)步驟（在 將美羅培南的無水甲醇溶劑化物溶于水中之后）可在低溫下進(jìn)行，其使得形成的降解產(chǎn)物 和不想要的雜質(zhì)最小化，從而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的高純度（尤其是低水平的殘留溶劑）和高產(chǎn)率。
[0009] 因此，本發(fā)明的目的是提供一種通過使用美羅培南的無水甲醇溶劑化物而制備美 羅培南三水合物的方法。
[0010] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供美羅培南的無水甲醇溶劑化物。
[0011] 技術(shù)方案
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供一種制備式1化合物的三水合物形式的方法，其包括：
[0013] (a)將式1化合物（即，美羅培南）的無水甲醇溶劑化物溶于水中以得到溶液；
[0014] 〈式 1>
[0015]
[0016] (b)向由步驟（a)得到的溶液中加入抗溶劑以形成沉淀物；以及
[0017] (c)從由步驟（b)得到的混合物中分離沉淀物。
[0018] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，美羅培南的無水甲醇溶劑化物可為具有包括下列峰 的粉末X射線衍射光譜的晶體形式：8. 62、9. 76、12. 17、12. 56、12. 99、15. 23、16. 20、17. 20、 18. 33、19. 79、20. 24、21. 34、22. 03、23. 69、24. 54、25. 19 以及 26. 31。2 9 (±0. 2。），尤其 是具有圖1的粉末X射線衍射光譜的晶體形式。
[0019] 美羅培南的無水甲醇溶劑化物可通過包括以下步驟的方法獲得：（i)將式1化合 物或其水合物在甲醇中制漿以形成其甲醇溶劑化物；以及（ii)過濾由步驟（i)獲得的漿 液，隨后干燥所得的甲醇溶劑化物。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式1化合物的甲醇溶劑化物：
[0021] 〈式 1>
[0022]
[0023] 有益效果
[0024] 由本發(fā)明最新發(fā)現(xiàn)，與美羅培南或其水合物相比，作為固體形式分離的甲醇溶劑 化物顯示出顯著增加的水溶性；并因此甚至在低溫下（例如，-20°C至20°C)也能容易地 溶于水中。而且，由本發(fā)明最新發(fā)現(xiàn)，通過使用抗溶劑而形成美羅培南三水合物的后續(xù)步 驟（在將美羅培南的無水甲醇溶劑化物溶于水中之后）可在低溫下進(jìn)行，即在溫度范圍 為-20°C至20°C，優(yōu)選-10°C至5°C下進(jìn)行。因此，本發(fā)明的方法可使形成的降解產(chǎn)物和不 想要的雜質(zhì)最小化，并且實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率，因此能夠合適地應(yīng)用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。特別地，本 發(fā)明的方法使得能夠以高純度制備美羅培南三水合物，同時(shí)使殘留的溶劑最小化。
【附圖說明】
[0025] 圖1示出在實(shí)施例1中獲得的晶體美羅培南的甲醇溶劑化物的粉末X射線衍射光 譜。
[0026] 圖2示出晶體美羅培南的粉末X射線衍射光譜。
[0027] 圖3示出圖1與圖2的粉末X射線衍射光譜的對比。
[0028] 圖4示出在實(shí)施例1中獲得的晶體美羅培南的甲醇溶劑化物的紅外（IR)光譜。
[0029] 圖5示出晶體美羅培南的紅外（IR)光譜。
[0030] 圖6示出圖4與圖5的紅外（IR)光譜的對比。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 本發(fā)明提供一種使用美羅培南的無水甲醇溶劑化物（即作為固體形式分離的美 羅培南的甲醇溶劑化物形式）作為原料來制備美羅培南三水合物的方法。即，本發(fā)明提供 一種制備式1化合物的三水合物形式（即美羅培南? 3H20)的方法，其包括：(a)將式1化 合物的無水甲醇溶劑化物溶于水中以得到溶液；(b)向由步驟（a)得到的溶液中加入抗溶 劑以形成沉淀物；以及（c)從由步驟（b)得到的混合物中分離沉淀物。
[0032] 〈式 1>
[0033]
[0034] 由本發(fā)明最新發(fā)現(xiàn)，與美羅培南或其水合物相比，作為固體形式分離的甲醇溶劑 化物顯示出顯著增加的水溶性；并因此甚至在低溫（例如，-20°C至20°C)下也能容易地溶 于水。而且，由本發(fā)明最新發(fā)現(xiàn)，通過使用抗溶劑而形成美羅培南三水合物的后續(xù)步驟（在 將美羅培南的無水甲醇溶劑化物溶于水中之后）可在低溫下進(jìn)行，即在溫度范圍為-20°C 至20°C，優(yōu)選-10°C至5°C下進(jìn)行。因此，本發(fā)明的方法可使形成的降解產(chǎn)物和不想要的雜 質(zhì)最小化，并且實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率。
[0035] 美羅培南的無水甲醇溶劑化物一一其在本發(fā)明方法中用作原料一一可為晶體形 式，優(yōu)選具有包括下列峰的粉末X射線衍射光譜的晶體形式：8.62、9. 76、12. 17、12. 56、 12. 99、15. 23、16. 20、17. 20、18. 33、19. 79、20. 24、21. 34、22. 03、23. 69、24. 54、25. 19 以及 26. 31° 2 0 (±0.2° )。在一個(gè)實(shí)施方案中，美羅培南的甲醇溶劑化物為具有圖1的粉末 X射線衍射光譜的晶體形式。與圖2所示的晶體美羅培南的粉末X射線衍射光譜相比，美