C 3-C14)雜芳 基；且 其中任何烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選經(jīng)一個或一個以上選自 由以下組成的群組的成員取代：鹵素、氧代基、-COOH、-CN、-N02、-OH、-NRdR e、-NRgS(0)2Rh、 (C1-C 6)烷基、（C1-C6)鹵烷基、（C1-C6)鹵烷氧基、（C 1-C6)烷氧基、（C3-C14)芳基、（C3-C 14)雜 芳基、（C3-C14)雜環(huán)烷基、（C3-C 14)雜芳基-(C1-C6)亞烷基和（C3-C14)芳氧基； 其中Rd、R% 1^和Rh各自獨立地選自由以下組成的群組：H、直鏈或分支鏈（C1-C6)烷 基、任選取代的（C3-C14)芳基（C1-C6)亞烷基-、任選取代的（C 3-C14)芳基、（C1-C6)羥基烷 基、（C 1-C6)氨基烷基、H2N(C1-C6)亞烷基-、任選取代的（C 3-C6)環(huán)烷基、任選取代的（C3-C14) 雜環(huán)烷基、任選取代的（C 3-C14)雜芳基、任選取代的（C3-C14)芳基-(C 1-C6)亞烷基-和 NR' R" C(0)-， 或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 D為亞丁基； R6為-OH ;且 R7、R8和R 9各自為氫。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X為（C3-C14)亞環(huán)烷基，且 M選自由以下組成的群組：鍵結(jié)、-(C1-C6)亞烷基-、-〇-、-C (0) -、-C⑶-、-C (0) 順_、_(](3)順_、_3_、 _3(0)_、_3(0)2_、 _順'_和_〇=順11_，并且￥為_順'1?"。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X為（C3-C14)亞雜環(huán)烷基； M選自由以下組成的群組：鍵結(jié)、-(C1-C6)亞烷基-、-〇-、-C (0) -、-C⑶-、-C (0) NH_、_C (S) NH_、_S_、_S (0)_、_S (0) 2_、_NR' _ 和-C = NR11-，且 Y選自由以下組成的群組：（C3-C14)環(huán)烷基、（C3-C14)芳基、（C 3-C14)芳基-(C1-C6)亞烷 基、（C3-C14)雜芳基和（C3-C14)雜芳基-(C 1-C6)亞烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自下表：
或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或前藥。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其選自由以下組成的群組：
或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或前藥。
7. -種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一權(quán)利要求所述的化合 物，或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥；和醫(yī)藥學上可接受的載劑。
8. -種根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一權(quán)利要求所述的化合物，或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥的用途，其用于制造供治療或預防與精氨酸酶I、精氨酸酶 II或其組合的表達或活性有關的疾病或病況的藥物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述疾病或病況選自由以下組成的群組：心血管 病癥、胃腸病癥、自體免疫病癥、免疫病癥、感染、肺部病癥和溶血病癥。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述疾病或病況是心血管病癥，其選自由以下組 成的群組：系統(tǒng)性高血壓、肺動脈高壓PAH、高原肺動脈高壓、缺血再灌注IR損傷、心肌梗 塞、動脈粥樣硬化、佩洛尼氏?。≒eyroniW s Disease)、勃起功能障礙、肝血流減少病癥和 腦血管痙攣。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述疾病或病況是肺部病癥。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中所述疾病或病況是肺動脈高壓。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中所述疾病或病況是勃起功能障礙。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述疾病或病況選自由化學誘導的肺纖維化、 特發(fā)性肺纖維化、囊性纖維化、慢性阻塞性肺病coro和哮喘組成的群組。
15. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述疾病或病況是自體免疫病癥，其選自由以 下組成的群組：腦脊髓炎、多發(fā)性硬化、抗磷脂綜合癥1、自體免疫性溶血性貧血、慢性發(fā)炎 性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病變、皰瘆樣皮炎、皮肌炎、重癥肌無力癥、天皰瘡、類風濕性關節(jié)炎、 僵人綜合癥、1型糖尿病、強直性脊柱炎、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥PNH、陣發(fā)性冷性血 紅蛋白尿癥、重度特發(fā)性自體免疫性溶血性貧血和古德帕斯特綜合癥（Goodpasture' s syndrome)〇
16. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述疾病或病況是免疫病癥，其選自由以下組成 的群組：髓源性抑制細胞MDSC介導的T細胞功能障礙、人免疫缺陷病毒HIV、自體免疫性腦 脊髓炎和ABO血型不配輸血反應。
17. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述疾病或病況是溶血病癥，其選自由以下組成 的群組：鐮狀細胞病、地中海型貧血、遺傳性球形紅細胞增多癥、口形細胞增多癥、微血管病 性溶血性貧血、丙酮酸激酶缺乏癥、感染誘發(fā)的貧血、心肺轉(zhuǎn)流以及機械心臟瓣膜誘發(fā)的貧 血和化學品誘發(fā)的貧血。
18. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述疾病或病況是胃腸病癥，其選自由以下組成 的群組：胃腸動力障礙、胃癌、發(fā)炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和胃潰瘍。
19. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述疾病或病況選自由以下組成的群組：腎病、 炎癥、牛皮癬、利什曼?。╨eishmaniasis)、神經(jīng)退行性疾病、創(chuàng)傷愈合、B型肝炎病毒HBV、 幽門螺桿菌（H. pylori)感染、纖維化疾病、關節(jié)炎、念珠菌病、牙周病、瘢痕瘤、腺樣體扁桃 體疾病、非洲昏睡病和查加斯氏?。–hagas' disease)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述疾病或病況選自由感染性和非感染性創(chuàng)傷 愈合組成的群組。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一權(quán)利要求所述的化合物，或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、立 體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥，其用于治療或預防個體的與精氨酸酶I、精氨酸酶II或其組 合的表達或活性有關的疾病或病況。
22. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述疾病或病況為癌癥。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述癌癥為腎細胞癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、 乳癌、皮膚癌、肺癌、卵巢癌或胃癌。
【專利摘要】本申請涉及精氨酸酶抑制劑及其治療應用。根據(jù)式I和式I的化合物是精氨酸酶I和II活性的有效抑制劑：式(I)、(II)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、D、M、X和Y是如說明書中所述來定義。本發(fā)明還提供所述化合物的醫(yī)藥組合物以及其用于治療或預防與精氨酸酶活性相關的疾病或病況的方法。
【IPC分類】A61P11-06, A61P3-10, A61P11-00, A61P1-00, A61P9-00, A61P19-08, A61P7-00, A61K31-69, A61P1-04, A61P21-04, A61P37-02, C07F5-02, A61P17-00, A61P19-02, A61P9-10, A61P9-12, A61P15-10, A61P7-06
【公開號】CN104876955
【申請?zhí)枴緾N201510169571
【發(fā)明人】邁克爾·范贊特, 亞當·戈文比奧夫斯基, 邱池民, 達倫·懷特豪斯, 托德·賴德, 保羅·貝克特
【申請人】馬爾斯公司
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2011年4月20日
【公告號】CA2796867A1, CN103068830A, EP2560978A1, US9040703, US20120083469, US20140371175, WO2011133653A1