精氨酸酶抑制劑及其治療應(yīng)用
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2011年4月20日，申請?zhí)枮?01180028626. 8、發(fā)明名稱為"精 氨酸酶抑制劑及其治療應(yīng)用"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 本申請案主張2010年4月22日申請的美國臨時申請案第61/326, 892號和2010 年11月12日申請的第61/413, 202號的優(yōu)先權(quán)益，各案完整揭示內(nèi)容以引用的方式并入， 就如同在本文中完整陳述一般。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明大體上涉及精氨酸酶抑制劑和其用于治療病理狀態(tài)的用途。到目前為止， 已經(jīng)鑒別出精氨酸酶的兩種同功異型物。在細(xì)胞溶質(zhì)中表達(dá)的精氨酸酶UARG I)，以及在 線粒體中表達(dá)的精氨酸酶II (ARG II)。精氨酸酶與一氧化氮合成酶（NOS) -起在調(diào)控細(xì)胞 中一氧化氮水平以及病理生理性疾病狀態(tài)的發(fā)生中起到重要作用。
【背景技術(shù)】
[0004] 精氨酸酶牽涉到各種病理狀態(tài)。這些病理狀態(tài)包括（但不限于）勃起功能障礙、 肺高壓、高血壓、動脈粥樣硬化、腎病、哮喘、T細(xì)胞功能障礙、缺血再灌注損傷、神經(jīng)退行性 疾病、創(chuàng)傷愈合和纖維化疾病。盡管精氨酸酶在這些疾病狀態(tài)中的作用機制仍是正在進(jìn)行 的研宄的主題，但數(shù)項研宄暗示，在病理性疾病狀態(tài)期間，精氨酸酶常常上調(diào)。
[0005] 舉例來說，據(jù)推測，精氨酸酶活性上調(diào)引起精氨酸水平降低，而精氨酸水平降低又 使一氧化氮（NO)水平降低，一氧化氮是一種在生理學(xué)上非常重要的信號傳導(dǎo)分子，其為細(xì) 胞分裂、動脈血管舒張、血流調(diào)控以及肌肉和神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)控制所需的。
[0006] 除在調(diào)控一氧化氮（NO)水平方面的作用外，精氨酸酶還影響例如腐胺、亞精胺 和精胺等關(guān)鍵聚胺的產(chǎn)生。當(dāng)精氨酸酶使L-精氨酸發(fā)生分解代謝時，其產(chǎn)生鳥氨酸。鳥 氨酸隨后分別經(jīng)由鳥氨酸脫羧酶、亞精胺合成酶和精胺合成酶轉(zhuǎn)化成腐胺、亞精胺和精 胺。因此，精氨酸酶通過控制聚胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子的細(xì)胞內(nèi)水平來控制生理性信號傳導(dǎo)事 件。參見王J-Y (Wang，J-Y)和卡瑟羅Jr.，R. A. (Casero, Jr.，R. A.)編；胡馬納出版社 (Humana Press),新澤西州托托瓦（Totowa, NJ) ,2006。鳥氨酸也提供脯氨酸的替代性生 物合成路徑，并由此支持膠原蛋白的產(chǎn)生（史密斯R.J. (Smith，R.J.);彭J.M. (Phang，J· M. )， 在哺乳動物細(xì)胞中鳥氨酸作為脯氨酸前體的重要性 （The importance of ornithine as a precursor for proline in mammalian cells).細(xì)胞生理學(xué)雜志(J. Cell. Physiol.) I979, 98, 475 - 482。奧賓納 J. E. (Albina, J. E.);阿貝特 J. A. (Abate, J. A.);馬 斯特羅弗朗切斯科B. (Mastrofrancesco，B.)，在創(chuàng)傷愈合中鳥氨酸作為脯氨酸前體的作 用(Role of ornithine as a proline precursor in healing wounds).外科石開宄雜志 (J. Surg. Res.) 1993, 55, 97 - 102〇 )
[0007] 已知精氨酸酶在各種病理狀態(tài)中的作用，本發(fā)明提供作為精氨酸酶活性的抑制劑 的式I和式II化合物，以及使用本發(fā)明化合物作為治療劑的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供根據(jù)如本文所述的式I和II的某些含硼化合物，這些化合物是精氨酸 酶活性的抑制劑。本發(fā)明還提供使用本發(fā)明化合物進(jìn)行治療的方法。因此，在一個實施例 中，提供本發(fā)明化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的調(diào)配物作為治療劑，其能夠抑制精氨酸酶活 性。根據(jù)本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥調(diào)配物可用于治療多種疾病和病況，包括（但不限于）肺 高壓、勃起功能障礙（ED)、高血壓、動脈粥樣硬化、腎病、哮喘、T細(xì)胞功能障礙、缺血再灌注 損傷、神經(jīng)退行性疾病、創(chuàng)傷愈合和纖維化疾病。
[0009] 在一個實施例中，本發(fā)明提供遵照式I的化合物，以及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、前藥和醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或酯：
[0010]
【主權(quán)項】
1. 一種根據(jù)式II的化合物，
其中 R6選自由OR 3和NR bRe組成的群組； Ra選自由以下組成的群組：氫、直鏈或分支鏈（C rC6)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基、（C3-C 14)芳 基、（C3-C14)雜環(huán)烷基-(C1-C6)亞烷基-、（C 3-C14)雜芳基-(C1-C6)亞烷基-和（C 3-C14)芳 基（C「C6)亞烷基-; Rb和Re各自獨立地選自由以下組成的群組：H、-OH、直鏈或分支鏈（C1-C 6)烷 基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、（C3-C 14)芳基-S(0)2_、（C3-C14)雜環(huán)烷基-(C 1-C6)亞烷基-和 (C3-C14)雜芳基-(C 1-C6)亞烷基-; R7選自由以下組成的群組：H、直鏈或分支鏈（C1-C6)烷基、（C 3-C14)芳基（C1-C6)亞烷 基-、（C3-C14)雜芳基-(C1-C6)亞烷基-、（C 3-C14)雜環(huán)烷基-(C1-C6)亞烷基-和（C「C 6)烷 基-C(O)-; X選自由（C3-C14)亞環(huán)烷基和（C3-C14)亞雜環(huán)烷基組成的群組， Y選自由以下組成的群組：H、（C1-C14)烷基、-NR' R"、羥基（C1-C6)亞烷基、（C3-C14)環(huán) 烷基、（C3-C14)環(huán)烷基-(C1-C6)亞烷基、（C 3-C14)芳基、（C3-C14)芳基-(C1-C 6)亞烷基、（C3-C14) 雜環(huán)烷基、（C3-C 14)雜環(huán)烷基-(C1-C6)亞烷基、（C3-C 14)雜芳基、（C3-C14)雜芳基-(C1-C 6)亞 烷基、（C3-C14)雜芳基-(C3-C 6)亞雜環(huán)烷基-、（C3-C14)芳基-(C3-C 14)亞雜環(huán)烷基-、（C3-C14) 芳基-(C1-C 6)烷基-(C3-C14)亞雜環(huán)烷基-、（C3-C 14)雜芳基-(C1-C6)烷基-(C3-C14)亞雜環(huán) 烷基 -和（C3-C14)雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基-(C 3-C14)亞雜環(huán)烷基-; M選自由以下組成的群組：鍵結(jié)、（C1-C6)亞烷基-、-〇-、-C (0) -、-C⑶-、-C (0) NH_、_C (S) NH_、_S_、_S (0)_、_S (0) 2_、_NR' _ 和-C = NR11-; R8和R 9獨立地選自氫、直鏈或分支鏈（C「C6)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基、（C 3-C14)芳基和 C(O)-Rr , 或R8和R9連同其所結(jié)合的硼原子一起形成5元或6元環(huán)，所述5元或6元環(huán)是完全飽 和或部分飽和的，并且任選含有1到3個選自0、S和N的額外雜原子環(huán)成員， 其中所述環(huán)任選與環(huán)烷基、雜環(huán)或芳香族環(huán)稠合； D選自由以下組成的群組：直鏈或分支鏈（C3-C5)亞烷基、直鏈或分支鏈（C2-C 8)亞烯 基、直鏈或分支鏈（C2-C8)亞炔基、（C3-C14)亞芳基和（C 3-C14)亞環(huán)烷基， 其中D中的一個或一個以上-CH2-基團(tuán)任選且獨立地經(jīng)選自由0、NR'、S、SO、SO# CR' R"組成的群組的Q部分置換；或 其中任兩個相鄰的-CH2-基團(tuán)任選經(jīng)（C3-C14)亞環(huán)烷基的兩個成員置換；且 條件是D不含有兩個相鄰的選自0、Nf、S、SO和502的Q部分； 和R"獨立地選自由以下組成的群組：H、（C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C 8)亞烷基、任選 取代的（C3-C6)芳基、任選取代的（C3-C14)芳基（C 1-C6)亞烷基-、任選取代的（C1-C6)氨基 烷基、任選取代的（C 3-C6)環(huán)烷基、任選取代的（C3-C14)雜環(huán)烷基、任選取代的（