一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索化合物 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸氨溴索（AmbroxolHydrochloride)又名沐舒痰，是一種呼吸道潤滑祛痰藥和 粘液溶解藥，鹽酸氨溴索，化學(xué)名稱為反式_4_[ (2-氨基一 3,5_二溴芐基）氨基]環(huán)己醇 鹽酸鹽，為白色至微黃色結(jié)晶性粉末；鹽酸氨溴索具有粘液排除促進(jìn)作用及溶解分泌物的 特性，它可促進(jìn)呼吸道內(nèi)粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進(jìn)排痰，改善呼 吸狀況。能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌、氣道液的分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)。鹽酸氨溴索在臨床上 廣泛用于各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。
[0003]目前，關(guān)于鹽酸氨溴索的多晶型已經(jīng)公開了很多專利和文獻(xiàn)。
[0004] 專利ZL201210513123. 6公開了一種鹽酸氨溴索晶型以及由這種晶型制得的藥物 組合物，該鹽酸氨溴索晶型在以2 0 ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.9°， 7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24° 處顯示出特征衍射峰。
[0005] 專利ZL201210231927. 7涉及一種無定型鹽酸氨溴索化合物及其制備方法，該無 定型粉末的X射線粉末衍射圖譜無明顯的特征峰。
[0006] 專利申請(qǐng)201410071920. 2涉及一種鹽酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本發(fā)明的 鹽酸氨溴索使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。鹽酸氨溴索口腔 崩解片中含有鹽酸氨溴索10~30重量份、填充劑50~80重量份、崩解劑10~15重量份、 助流劑0. 3~1. 6重量份、潤滑劑0. 4~1. 6重量份、矯味劑8~16重量份。
[0007] 鹽酸氨溴索難溶于水，對(duì)制劑的制備帶來很大困難，本發(fā)明提出了一種新的鹽酸 氨溴化合物，進(jìn)一步提高了其溶解性及穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索化合物。
[0009] 本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了該鹽酸氨溴索化合物的制備方法。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索化合物，其特征在于，所述的鹽酸氨溴索化合物 使用CU-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0011]本發(fā)明鹽酸氨溴索化合物的制備方法為： (1)將甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑； (2 )取鹽酸氨溴索原料藥，溶于步驟（1)的甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，攪 拌至全部溶解，得鹽酸氨溴索溶液； (3)在溫度3-8°C、攪拌速度560-650r/min的條件下，將步驟（2)的鹽酸氨溴索溶液加 入到80%乙醇中，混合，形成混懸液，降溫； (4)進(jìn)行抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅于35-40°C下真空干燥，得到結(jié)晶性粉 末，即為所述的鹽酸氨溴索化合物。
[0012]其中，步驟（1)中，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比為3.5:1;步驟（2)中甲醇、 N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的4-6倍；步驟（3)中所述降溫是 指以5-10°C/min的速度降溫至-10 --5°C。
[0013]下面對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)一步詳細(xì)說明： 選用混合溶劑甲醇和N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選甲醇和N，N-二甲基甲酰胺混合溶液 的體積為鹽酸氨溴索重量的4-6倍，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比為3. 5:1。在這種 比例的混合溶液將鹽酸氨溴索固體溶解以后，在溫度3-8°C、攪拌速度560-650r/min的條 件下加入到80%乙醇中，以5-10°C/min的速度降溫至-10 --5°C，抽濾，洗滌，干燥后得到 鹽酸氨溴索晶體化合物。該鹽酸氨溴索晶體化合物的水溶性相比現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸氨溴索固 體而言，其溶解性能有所提高，且穩(wěn)定性以及其他性能也保持良好。
[0014] 可以將所得的鹽酸氨溴索晶體制備成不同的劑型?？梢詾榭诜苿┗蛞后w制劑， 所述的口服制劑為普通片劑、膠囊劑、顆粒劑等，所述的液體制劑為口服液、凍干粉針、注射 液等。各種劑型所用的輔料以及各組分之間的相對(duì)配比本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需求 去調(diào)整。
[0015] 本發(fā)明提供的鹽酸氨溴索晶體的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性有很大的提高，且具有較 高的穩(wěn)定性，給各種制劑的制備帶來的方便。
【附圖說明】
[0016]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索化合物的x-射線粉末衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】僅限于進(jìn)一步解釋和說明本發(fā)明，并不對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容構(gòu) 成限制。
[0018] 實(shí)施例1:鹽酸氨溴索化合物的制備 (1) 將甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比 為 3. 5:1 ; (2) 取鹽酸氨溴索原料藥，溶于步驟（1)的體積為鹽酸氨溴索重量的4倍的甲醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶劑中，攪拌至全部溶解，得鹽酸氨溴索溶液； (3) 在溫度3°C、攪拌速度560r/min的條件下，將步驟（2)的鹽酸氨溴索溶液加入到80% 乙醇中，混合，形成混懸液，以5°C/min的速度降溫至-10°C; (4) 進(jìn)行抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅于35°C下真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即 為所述的鹽酸氨溴索化合物。
[0019] 該化合物晶體經(jīng)高效液相色譜檢測，純度為99. 99%，收率99. 1% ;使用Cu-Ka射線 測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0020] 實(shí)施例2 :鹽酸氨溴索化合物的制備 (1)將甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比 為 3. 5:1 ; (2) 取鹽酸氨溴索原料藥，溶于步驟（1)的體積為鹽酸氨溴索重量的5倍的甲醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶劑中，攪拌至全部溶解，得鹽酸氨溴索溶液； (3) 在溫度5. 5°C、攪拌速度605r/min的條件下，將步驟（2)的鹽酸氨溴索溶液加入到 80%乙醇中，混合，形成混懸液，以7. 5°C/min的速度降溫至-7. 5°C; (4) 進(jìn)行抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅于37. 5°C下真空干燥，得到結(jié)晶性粉末， 即為所述的鹽酸氨溴索化合物。
[0021] 該化合物晶體經(jīng)高效液相色譜檢測，純度為99. 99%，收率99. 3% ;使用Cu-Ka射線 測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0022] 實(shí)施例3 :鹽酸氨溴索化合物的制備 (1) 將甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比 為 3. 5:1 ; (2) 取鹽酸氨溴索原料藥，溶于步驟（1)的體積為鹽酸氨溴索重量的6倍的甲醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶劑中，攪拌至全部溶解，得鹽酸氨溴索溶液； (3) 在溫度3-8°C、攪拌速度650r/min的條件下，將步驟（2)的鹽酸氨溴索溶液加入到 80%乙醇中，混合，形成混懸液，以10°C/min的速度降溫至-5°C; (4) 進(jìn)行抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅于40°C下真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即 為所述的鹽酸氨溴索化合物。
[0023] 該化合物晶體經(jīng)高效液相色譜檢測，純度為99. 99%，收率99. 1% ;使用Cu-Ka射線 測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0024] 實(shí)驗(yàn)例1 :流動(dòng)性實(shí)驗(yàn) 本實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1的鹽酸氨溴索化合物的流動(dòng)性進(jìn)行檢測，采用固定漏斗 法，將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，使鹽酸氨溴索化合物從漏斗口自由流下，直到形成的 圓錐體頂部與漏斗口接觸，測出鹽酸氨溴索化合物堆積層的斜邊與水平線的夾角（休止角 0 )。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
[0025] 表1 :流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索化合物，其特征在于，所述的鹽酸氨溴索 化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索化合物，其特征在于，所述的鹽酸氨溴索化合物 的制備方法為： (1)將甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑； (2 )取鹽酸氨溴索原料藥，溶于步驟（1)的甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，攪 拌至全部溶解，得鹽酸氨溴索溶液； (3) 在溫度3-8°C、攪拌速度560-650r/min的條件下，將步驟（2)的鹽酸氨溴索溶液加 入到80%乙醇中，混合，形成混懸液，降溫； (4) 進(jìn)行抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅于35-40°C下真空干燥，得到結(jié)晶性粉 末，即為所述的鹽酸氨溴索化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸氨溴索化合物，其特征在于，步驟（1)中，甲醇、N，N-二 甲基甲酰胺的體積比為3. 5:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸氨溴索化合物，其特征在于，步驟（2)中甲醇、N，N-二甲 基甲酰胺的混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的4-6倍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸氨溴索化合物，其特征在于，步驟（3)中所述降溫是指以 5-10°C/min的速度降溫至-10 --5°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索化合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。該鹽酸氨溴索化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明的鹽酸氨溴索化合物穩(wěn)定性能良好，在高溫、高濕、強(qiáng)光照條件下，均保持性能穩(wěn)定，非常適合臨床應(yīng)用。
【IPC分類】C07C215-44, C07C213-10
【公開號(hào)】CN104788327
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510245812
【發(fā)明人】于相芬
【申請(qǐng)人】苗怡文
【公開日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2015年5月15日