苯并噁唑激酶抑制劑和使用方法
【專利說明】苯并噁唑激酶抑制劑和使用方法
[0001] 本申請是中國申請?zhí)枮?00980153705. 4、發(fā)明名稱為"苯并噁唑激酶抑制劑和使 用方法"且申請日為2009年11月2日的專利申請（PCT申請?zhí)枮镻CT/US2009/005959)的 分案申請。
[0002] 交叉參考
[0003] 本申請要求2008年11月3日提交的美國臨時申請61/198, 200 ;2008年12月16 日提交的美國臨時申請61/201，923 ;2009年4月20日提交的美國臨時申請61/214, 261 ; 2009年7月31日提交的美國臨時申請61/230, 655 ;2009年9月17日提交的美國申請 12/586, 309 ;和2009年9月17日提交的美國申請12/586, 241的權(quán)益，將每篇申請整體并 入本文作為參考。
【背景技術(shù)】
[0004] 細胞活性可以通過刺激或者抑制細胞內(nèi)事件的外部信號調(diào)節(jié)。使刺激信號或者 抑制信號傳送至細胞內(nèi)和在細胞內(nèi)傳送以引起細胞內(nèi)響應(yīng)的過程被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。歷 經(jīng)過去的數(shù)十年已經(jīng)闡明信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件的級聯(lián)并且發(fā)現(xiàn)其在各種生物響應(yīng)中發(fā)揮核心 作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的各種組成部分的缺陷涉及很多種疾病，包括多種形式 的癌癥、炎性障礙、代謝障礙、血管和神經(jīng)元疾?。℅aesteletal.CurrentMedicinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。
[0005] 激酶代表一類重要的信號傳導(dǎo)分子。通?？梢詫⒓っ阜譃榈鞍准っ负椭|(zhì)激酶， 以及某些激酶呈現(xiàn)出雙重特異性。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白質(zhì)和/或者自身（即自磷 酸化）的酶?；诘鞍准っ杆褂玫牡孜铮ǔ？梢詫⒌鞍准っ阜殖扇齻€主要的組：主要 在酪氨酸殘基上磷酸化底物的酪氨酸激酶（例如erb2、TOGF受體、EGF受體、VEGF受體、 src、abl)、主要在絲氨酸和/或者蘇氨酸殘基上磷酸化底物的絲氨酸/蘇氨酸激酶（例如 mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和在酪氨酸、絲氨酸和/或者蘇氨酸殘基上磷酸化 底物的雙重特異性激酶。
[0006] 脂質(zhì)激酶是催化脂質(zhì)磷酸化的激酶。這些酶以及所得的磷酸化脂質(zhì)和脂質(zhì)衍生的 生物活性有機分子在多種不同的生理過程（包括細胞增殖、遷移、粘附和分化）中發(fā)揮作 用。某些脂質(zhì)激酶是膜相關(guān)的，它們催化在細胞膜中所含的或者與細胞膜相關(guān)的脂質(zhì)的磷 酸化。該酶的實例包括磷酸肌醇激酶（例如PI3-激酶，PI4-激酶）、二酰甘油激酶和鞘氨 醇激酶。
[0007] 磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide3_kinase，PI3K)信號傳導(dǎo)途徑是人類癌癥 中最高度突變的系統(tǒng)之一。PI3K信號傳導(dǎo)也是人類多種其它疾病中的關(guān)鍵因素。PI3K信 號傳導(dǎo)參與多種病癥，包括變應(yīng)性接觸性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、慢性 阻塞性肺病、牛皮癬、多發(fā)性硬化、哮喘、涉及糖尿病并發(fā)癥的障礙和心血管系統(tǒng)的炎性并 發(fā)癥如急性冠脈綜合征。
[0008] PI3K是獨特和保守的細胞內(nèi)脂質(zhì)激酶家族的成員，其磷酸化磷脂酰肌醇或者磷 酸肌醇上的3' -OH。PI3K家族包含具有不同底物特異性、表達模式和調(diào)節(jié)方式的15種激 酶（Katsoetal.，2001)。I類PI3K(pll〇a、pll〇0、pll〇S和pllOy)通常通過酪氨酸 激酶或者G蛋白偶聯(lián)受體活化以產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸（PIP3)，而PIP3接合下 游效應(yīng)物如Akt/roKl途徑、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效應(yīng)物。II類 和III類PI3-K通過合成PI(3)P和PI(3,4)P2在細胞內(nèi)運輸中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PIKK是控 制細胞生長的蛋白激酶（mTORCl)或者監(jiān)視基因組完整性的蛋白激酶（ATM、ATR、DNA-PK和 hSmg-1)〇
[0009]PIP3的產(chǎn)生引發(fā)有效生長和存活信號。在一些上皮癌中，PI3K途徑被直接的遺傳 突變活化。由于PI3K信號傳導(dǎo)途徑在細胞增殖和分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，對該途徑的抑制被 認為在過度增殖性疾病中是有益的。
[0010]PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游介質(zhì)包括Akt和雷帕霉素的哺乳動物靶標（mTOR)。Akt 具有結(jié)合PIP3的血小板白細胞C激酶底物同系（plckstrinhomology，PH)結(jié)構(gòu)域，其中與 PIP3的結(jié)合導(dǎo)致Akt激酶的活化。Akt磷酸化多種底物，并且是PI3K對于多種細胞響應(yīng)的 核心下游效應(yīng)物。Akt的完全活化通常需要活化環(huán)（activationloop)中T308的磷酸化 和疏水基序（hydrophobicmotif)中S473的磷酸化。Akt的一種重要功能是通過磷酸化 TSC2和其它機制增強mTOR的活性。
[0011]mTOR是與PI3K家族脂質(zhì)激酶相關(guān)的絲氨酸-蘇氨酸激酶。mTOR參與很多種生物 過程，包括細胞生長、細胞增殖、細胞運動性和存活。已經(jīng)在多種類型的癌癥中報告了mTOR 途徑的失調(diào)。mTOR是整合生長因子和營養(yǎng)信號以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯、營養(yǎng)攝取、自噬和線粒體 功能的多功能激酶。
[0012] mTOR存在于兩種復(fù)合物中，即mTORCl和mT0RC2。mTORCl含有猛禽亞單元（raptor subunit),mT0RC2含有rictor。這些復(fù)合物受到不同調(diào)節(jié)，并具有不同的底物特異性和雷 帕霉素敏感性。例如mTORCl磷酸化S6激酶（S6K)和4EBP1，促進翻譯增強和核糖體生物發(fā) 生，從而利于細胞生長和細胞周期進行。S6K在反饋途徑中也發(fā)揮作用，從而削弱PI3K/Akt 活化。mT0RC2通常對雷帕霉素不敏感。mT0RC2被認為通過磷酸化一些AGC激酶例如Akt 的C-末端疏水基序來調(diào)節(jié)生長因子信號傳導(dǎo)。在多種細胞背景中，需要mT0RC2來磷酸化 Akt的S473位點。
[0013] 歷經(jīng)過去的數(shù)十年，由于mTOR在細胞生長控制中的作用和其在人類疾病中的參 予而引起人們足夠的注意。mTor牽涉寬范圍的障礙包括但不限于癌癥、糖尿病、肥胖、心血 管疾病和神經(jīng)疾病。已證明，mTOR通過整合細胞內(nèi)和細胞外信號例如由生長因子、營養(yǎng)物 質(zhì)、能量水平和細胞應(yīng)激介導(dǎo)的信號而調(diào)節(jié)多種重要的生物過程包括轉(zhuǎn)錄、翻譯、自噬、肌 動蛋白機體形成和核糖體生物發(fā)生。
[0014] 因此，激酶，特別是蛋白激酶例如mTor和Akt和脂質(zhì)激酶例如PI3K，是藥物開發(fā)的 主要靶標。本發(fā)明通過提供一類新的激酶抑制劑而致力于滿足本領(lǐng)域的該需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明一個方面提供式I' -A'化合物或其可藥用鹽
[0016]
【主權(quán)項】
1.式II-A-I化合物或其可藥用鹽：
其中： X1SN或C-E1和X2為N;或X丨為NH或CH-E1和X2為C; R1為氫，-L-Chq烷基，-L-C3_8環(huán)烷基，-L-Chq烷基-C3_8環(huán)烷基，-L-芳基，-L-雜芳 基，-L-Cpltl烷基芳基，-L-CHtl烷基雜芳基，-L-CKtl烷基雜環(huán)基，-L-C2_1(|烯基，-L-C2^。炔 基，-L-C2,烯基-C3_8環(huán)烷基，-L-C2_1(|炔基-C3_8環(huán)烷基，-L-雜烷基，-L-雜烷基芳基，-L-雜 烷基雜芳基，-L-雜烷基-雜環(huán)基，-L-雜烷基-C3_8環(huán)烷基，-L-芳烷基，-L-雜芳烷基 或-L-雜環(huán)基，這些基團是未經(jīng)取代的或被一個或多個獨立的R3取代基取代； L為不存在或L為C= 0,-C( = 0) 0-，-C( = 0)N(R31) -，-S-，-S(O)-，-S(O)2_，-S(O)2N (r31)-*-n(r31)-; k為0或I; E1和E2獨立地為-(W1)j-R4; E1中的j或E2中的j獨立地為0或1 ; W1 為-〇-，-NR7-，-S(O)。_2_，-C(O)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)-,-N(R7)S(O)2-, -C(0)0-，-CH(R7)N(C(0)OR8)-，-CH(R7)N(C(0)R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-,-CH(R7) N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-, -CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(Rs) S(O)2-； W2為-〇-，-NR7_，-S(O)0_2_，-C(0)-，-C(O)N(R7)-，-N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)N(R8)-，-N(R7)S(O)-, -N(R7)S(O)2-, -C(0)0-，-CH(R7)N(C(0)OR8)-，-CH(R7)N(C(O) R8)-，-CH(R7)N(SO2R8)-,-CH(R7)N(R8)-，-CH(R7)C(O)N(R8)-，-CH(R7)N(R8)C(O)-,-CH(R7) N(R8)S(0)-或-CH(R7)N(R8)S(0) 2_ ; R3和R4獨立地為氫，鹵素，-0H，-R31，-CF3, -OCF3, -OR31，-NR31R32, -NR34R35, -C(O)R31，-CO2R31,-C( = 0)NR31R32,-C( = 0)NR34R35, -NO2, -CN，-S(0) 〇_2R31，-SO2NR31R32, -SO2NR34R35,-NR31C( = 0)R32, -NR31C( = 0)OR32, -NR31C( = 0)NR32R33, -NR31S(0) 〇_2R32,-C( =S)OR31，-C( = 0) SR31，-NR31C( =NR32)NR33R32, -NR31C( =NR32)OR33, -NR31C( =NR32)SR33，-OC( = 0)OR33,-OC(= 0)NR31R32，-OC( = 0)SR31，-SC( = 0)OR31 ,-P(O)OR31OR32，-SC( = 0)NR31R32,芳基，雜芳基，C1^ci 烷基，C3_8環(huán)烷基，CHtl烷基-C3_8環(huán)烷基，C3_8環(huán)烷基-CHtl烷基，C3_8環(huán)烷基-C2_1(|烯基，C3_8 環(huán)烷基-C2_1(l炔基，CHtl烷基-C2_1(|烯基，CHtl烷基-C2_1(|炔基，CHtl烷基芳基，C:_1(|烷基雜芳 基，C1-H3烷基雜環(huán)基，C2_1(|烯基，C2_1(|炔基，C2_1(|烯基-CKtl烷基，C2_1(|炔基-CKtl烷基，C2_1(|稀 基芳基，C2_ji基雜芳基，C2_1(|烯基雜烷基，C2_1(|烯基雜環(huán)基，C2_1(|烯基-C3_8環(huán)烷基，C2_1(|炔 基-c3_8環(huán)烷基，C2_1(|炔基芳基，C2_1(|炔基雜芳基，C2_1(|炔基雜烷基，C2_1(|炔基雜環(huán)基，C2_1(|炔 基-c3_8環(huán)烯基，CHtl烷氧基CHtl烷基，CHtl烷氧基-C2_1(|烯基，CHtl烷氧基-C2_1(|炔基，雜環(huán) 基，雜環(huán)基-CVltl烷基，雜環(huán)基-C2_1(|烯基，雜環(huán)基-C2_1(|炔基，芳基-CHtl烷基，芳基-C2_1(|烯 基，芳基-c2_1(l炔基，芳基-雜環(huán)基，雜芳基-CHtl烷基，雜芳基-C2_1(|烯基，雜芳基-C2_1(|炔基， 雜芳基-c3_8環(huán)烷基，雜烷基，雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環(huán)基，其中所述芳基或雜芳基部 分各自是未經(jīng)取代的或取代有一個或多個獨立的鹵素，-OH，-R31，-CF3, -OCF3, -OR31，-NR31R32 ，-NR34R35,-C(0)R31，-CO2R31,-C( = 0)NR31R32,-C( = 0)NR34R35, -NO2, -CN，-S(0) 0_2R31，-SO2NR31R3 2, -SO2NR34R35, -NR31C( = 0)R32, -NR31C( = 0)OR32, -NR31C( = 0)NR32R33, -NR31S(0)。_21?32,-C( =S) O