另一個(gè)實(shí)施方案中，所述推廣是 通過與醫(yī)師或健康護(hù)理提供者的書面溝通。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述推廣是通過與醫(yī)師 或健康護(hù)理提供者的口頭溝通。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在所述推廣之后是用單純瘡疹病毒 治療患者。
[0014]本發(fā)明提供一種向11扣期到IV期黑色素瘤患者進(jìn)行教導(dǎo)的方法，所述方法是通 過提供接受單純瘡疹病毒和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合治療W延長患者的存活的教導(dǎo)來進(jìn) 行，所述單純瘡疹病毒缺乏功能性ICP34. 5基因、缺乏功能性ICP47基因并且包含編碼人 GM-CSF的基因。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述免疫檢查點(diǎn)抑制劑是抗CTLA-4抗體。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，所述抗CTLA-4抗體是曲美木單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是 PD1阻斷劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是PD-L1阻斷劑。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是抗PD1抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是抗PD-L1 抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑是尼沃魯單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1 阻斷劑是蘭伯麗珠單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑是尼沃魯單抗。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，所述PD1阻斷劑是CT-011。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑是AMP-224。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD-L1阻斷劑是BMS-936559。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查 點(diǎn)抑制劑是LAG-3抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述LAG-3抑制劑是IMP321。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是B7-H3抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述B7-H3抑制劑 是MGA271。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是B7-H4抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是TIM3抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療包括向11扣期到IV 期黑色素瘤患者施用單純瘡疹病毒和抗CTLA-4抗體，所述單純瘡疹病毒是在第1周第1天W達(dá)4. 0ml的10中即/血?jiǎng)┝?，隨后在第4周第1天W及之后每2周W達(dá)4. 0ml的10中即/ mL劑量通過瘤內(nèi)注射施用到可注射的皮膚、皮下和結(jié)節(jié)腫瘤中，直到完全反應(yīng)，并且所述抗 CTLA-4抗體是在第H劑單純瘡疹病毒之后開始每3周W 3mg/kg劑量靜脈內(nèi)施用，輸注4 次。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方案中，所述抗CTLA-4抗體是伊匹單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述 單純瘡疹病毒是拉他莫基。
[0015] 本發(fā)明提供一種試劑盒，所述試劑盒包括了缺乏功能性ICP34. 5基因、缺乏功能 性ICP47基因并且包含編碼人GM-CSF的基因的單純瘡疹病毒，W及附有通過使用單純瘡疹 病毒和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合來治療mb期到IV期黑色素瘤的指導(dǎo)的包裝說明書或標(biāo) 簽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述免疫檢查點(diǎn)抑制劑是抗CTLA-4抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 所述抗CTLA-4抗體是曲美木單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是PD1阻斷 齊U。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是PD-L1阻斷劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述 檢查點(diǎn)抑制劑是抗PD-L1抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是抗PD1抗體。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑是尼沃魯單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑 是蘭伯麗珠單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑是尼沃魯單抗。在另一個(gè)實(shí)施方 案中，所述PD1阻斷劑是CT-011。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD-L1阻斷劑是AMP-224。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD-L1阻斷劑是BMS-936559。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn) 抑制劑是LAG-3抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述LAG-3抑制劑是IMP321。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是B7-H3抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述B7-冊抑制劑是 MGA271。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是B7-H4抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 所述檢查點(diǎn)抑制劑是TIM3抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療mb期到IV期黑色素 瘤的指導(dǎo)包括有關(guān)向mb期到IV期黑色素瘤患者施用單純瘡疹病毒和抗CTLA-4抗體的 說明，所述單純瘡疹病毒是在第1周第1天W達(dá)4. 0ml的l〇6p即/mL劑量，隨后在第4周第 1天W及之后每2周W達(dá)4. 0ml的10中即/mL劑量通過瘤內(nèi)注射施用到可注射的皮膚、皮下 和結(jié)節(jié)腫瘤中，直到完全反應(yīng)，并且所述抗CTLA-4抗體是在第H劑單純瘡疹病毒之后開始 每3周W3mg/kg劑量靜脈內(nèi)施用，輸注4次。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方案中，所述抗CTLA-4抗體 是伊匹單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述單純瘡疹病毒是拉他莫基。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方案 中是一種制造如W上所描述的試劑盒的方法。
[001引發(fā)明詳述
[0017] 本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的方法，所述方法包括向mb期到IV期黑 色素瘤患者施用有效量的免疫檢查點(diǎn)抑制劑和單純瘡疹病毒，其中所述單純瘡疹病毒缺乏 功能性ICP34. 5基因、缺乏功能性ICP47基因并且包含編碼人粒細(xì)胞巨瞻細(xì)胞集落刺激因 子佑M-CS巧的基因。通過將所述病毒直接注射到可及的腫瘤病變中來轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞，其中 所述病毒在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，引起腫瘤細(xì)胞壞死W及腫瘤抗原的釋放。人GM-CSF的局部表 達(dá)誘導(dǎo)針對經(jīng)過注射和遠(yuǎn)端腫瘤種植處腫瘤抗原的局部和遠(yuǎn)端免疫反應(yīng)。
[001引 CTLA-4是一種下調(diào)T細(xì)胞活化路徑的免疫檢查點(diǎn)分子。CTLA-4是T細(xì)胞活化的負(fù) 調(diào)控因子。經(jīng)顯示，阻斷CTLA-4可增進(jìn)T細(xì)胞活化和增殖。預(yù)計(jì)單純瘡疹病毒和抗CTLA-4抗體的組合可通過兩種不同機(jī)制增進(jìn)T細(xì)胞活化，W便增大針對所述病毒在腫瘤中裂解性 復(fù)制之后釋放的腫瘤抗原的抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，單純瘡疹病毒和抗CTLA-4抗體的組合 可w增進(jìn)經(jīng)過注射的腫瘤和未注射/遠(yuǎn)端腫瘤的破壞，改善總體腫瘤反應(yīng)，并且延長總體 存活，特別是使總體存活相較于僅使用抗CTLA-4抗體所獲得的總體存活延長。
[0019]如本文所使用，術(shù)語"免疫檢查點(diǎn)抑制劑"是指整體或部分減少、抑制、干擾 或調(diào)節(jié)一種或多種檢查點(diǎn)蛋白質(zhì)的分子。檢查點(diǎn)蛋白質(zhì)調(diào)控T細(xì)胞活化或功能。已 知多種檢查點(diǎn)蛋白質(zhì)，如CTLA-4W及其配體CD80和CD86 ;W及PD1及其配體PDL1和 口01^2任3'(1〇11,化1:腳6ReviewsCancer12:252-264, 2012)。該些蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)T細(xì)胞反應(yīng) 的共刺激或抑制相互作用。免疫檢查點(diǎn)蛋白調(diào)控并維持自身耐受性W及生理免疫反應(yīng)的持 續(xù)時(shí)間和幅度。免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括抗體或源自于抗體。
[0020] 除非另作具體說明，否則如本文所使用，術(shù)語"抗體"包括提到的任何同型或子類 的糖基化和非糖基化免疫球蛋白，或其與完整抗體競爭特異性結(jié)合的抗原結(jié)合區(qū)，包括單 克隆抗體、雙特異性抗體、微型抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、合成抗體、抗體模擬物、嵌合抗體、人源化 抗體、人類抗體、抗體融合物、抗體偶聯(lián)物、單鏈抗體、抗體衍生物、抗體類似物及其對應(yīng)的 片段。還包括抗體的免疫片段（例如，F(xiàn)油、F油'、F(油'）2或scFv)，不管此類抗體是經(jīng)由 免疫法，通過重組技術(shù)，借助于體外合成手段還是其它方法整體或部分產(chǎn)生的。因此，如本 文中所使用，術(shù)語"抗體"包括那些通過重組手段制備、表達(dá)、產(chǎn)生或分離的抗體在內(nèi)，如（a) 從關(guān)于人免疫球蛋白基因的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物（例如小鼠）或由人免疫球蛋白基因制備的雜交瘤 分離的抗體；化）從被轉(zhuǎn)染W(wǎng)表達(dá)抗體的宿主細(xì)胞（例如由轉(zhuǎn)染瘤（transfectoma))分離 的抗體；（C)從重組的組合抗體庫分離的抗體；及（d)通過涉及將免疫球蛋白基因序列剪接 到其它DNA序列上的任何其它手段制備、表達(dá)、產(chǎn)生或分離的抗體。該些抗體具有源自于兩 個(gè)不同動(dòng)物種類的生殖系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)。然而，在某些實(shí)施方案中，該 些抗體可W經(jīng)歷體外誘變（或，當(dāng)使用關(guān)于人免疫球蛋白序列的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物時(shí)，體內(nèi)體細(xì) 胞誘變），并因此，該些抗體的Vh區(qū)和V芯的氨基酸序列是盡管源自于特定物種（例如人 類）的生殖系Vh和^^序列并且與之相關(guān)，但可能并非在體內(nèi)天然存在于所述物種的抗體生 殖系譜系內(nèi)的序列。除非另作指示，否則術(shù)語"抗體"除包含兩個(gè)全長重鏈和兩個(gè)全長輕鏈 的抗體外，還包括其衍生物、變體、片段及突變蛋白。在一些情形中，"抗體"可包括較少鏈， 如在駱駝中天然存在的可能僅包含重鏈的抗體。
[0021] 如本文所使用，術(shù)語"患者"或"受試者"可互換使用，并且意思指哺乳動(dòng)物，包括 但不限于，人類或非人類哺乳動(dòng)物，如牛、馬、犬、綿羊或貓。優(yōu)選地，患者是人類。
[0022] 如本文所使用，"客觀反應(yīng)率"是遵照修訂的免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（Immune-Related ResponseCriteria,irRC)(Wolchok等人，ClinCancerRes, 15(23): 7412-7420, 2009;整 體并入本文中）確定的完全反應(yīng)或部分反應(yīng)的發(fā)生率。
[0023] 如本文所使用，"反應(yīng)時(shí)間"是指遵照修訂的irRC，從治療開始到第一次確定的客 觀反應(yīng)的日期的時(shí)間。
[0024] 如本文所使用，"反應(yīng)持續(xù)時(shí)間"是指從第一次確定的客觀反應(yīng)到無論哪個(gè)先發(fā)生 的確定的疾病進(jìn)展（遵照修訂的irRC)或死亡時(shí)。
[0025] 如本文所使用，"無進(jìn)展存活"是遵照修訂的irRC標(biāo)準(zhǔn)，從治療開始到第一次確定 的疾病進(jìn)展的日期的時(shí)間。
[0026] 如本文所使用，"存活"是指患者保持生存狀態(tài)，并且包括總體存活W及無進(jìn)展存 活。1年存活率和2兩年存活率是指在12個(gè)月或24個(gè)月存活的受試者的比例的K-M估值。
[0027]"延長存活"意思指使治療的患者的總體存活和/或無進(jìn)展存活相對于對照治療方 案（如僅用伊匹單抗進(jìn)行的治療）增加。存活的監(jiān)測是在起始治療之后或初始診斷之后持 續(xù)至少約一個(gè)月、兩個(gè)月、四個(gè)月、六個(gè)月、九個(gè)月或至少約1年，或至少約2年，或至少約3 年，或至少約4年，或至少約5年，或至少約10年等。
[0028]"減少或抑巧r意思指能夠引起 20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80