一種硝基噻吩酰胺甲苯類(lèi)雙靶點(diǎn)抑制劑及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及2型糖尿病的治療的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明設(shè)及對(duì)2型糖尿病 有治療作用的一種硝基唾吩酷胺甲苯類(lèi)SGLT2/SGLT1雙祀點(diǎn)抑制劑、其制備方法，W及在 制藥上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種W高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于膜島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長(zhǎng)期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、 腎、屯、臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。目前尚無(wú)根治糖尿病的方法，但通過(guò)多種治療 手段可W對(duì)糖尿病進(jìn)程進(jìn)行適當(dāng)控制。主要包括幾個(gè)方面：糖尿病患者的教育，自我監(jiān)測(cè)血 糖，飲食治療，運(yùn)動(dòng)治療和藥物治療。口服降血糖藥物由很多種，如橫酷脈類(lèi)、雙脈類(lèi)、唾挫 燒二酬類(lèi)、糖巧酶抑制劑類(lèi)，等等，但是該些藥物普遍具有各種不同的副作用，如肝臟毒性、 低血糖、腹脹、屯、臟病風(fēng)險(xiǎn)，等等。因此全新作用祀點(diǎn)的藥物在臨床上是迫切需求的。
[0003] 鋼-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體 kodium-glucose linked transporter, SGLT)是一種葡 萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有兩種亞型即S化T1和SGLT2,兩者在腎臟近曲小管中均有分布，對(duì)腎臟中 葡萄糖重吸收的貢獻(xiàn)分別為10%和90%，除此之外SGLT1也分布在腸道中，與GLUT -起 負(fù)責(zé)腸道中葡萄糖的吸收。抑制SGLT2能使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液 而隨尿液排出，從而降低血糖濃度，目前上市的SGLT2抑制劑有多個(gè)，如dapagliflozin、 canagliflozin 和 empagliflozin 等。
[0004] 該些上市的抑制劑均是選擇性的SGLT2抑制劑，對(duì)SGLT1抑制作用很弱。在SGLT2 抑制劑研發(fā)的初期，S化T2/S化T1的選擇性曾經(jīng)被認(rèn)為是很重要的指標(biāo)，因?yàn)橐种芐GLT1 在理論上可能引起腸胃道副反應(yīng)。但是近幾年的研究表明，該種理論上的擔(dān)屯、是沒(méi)有必 要的，且已經(jīng)被LX4211的臨床試驗(yàn)所證實(shí)狂ambrowicz B, et al.Effects of LX4211,a dual sodium-dependent glucose cotransporters land 2inhibitor, on postprandial glucose,insulin, glucagon-like peptide 1, and peptide tyrosine in a dose-timing s1:udy in healthy subjects, Clin Ther., 2013, 35 巧），1162-1173. e8)。由于 SGLT2/SGLT1 抑制劑能夠在抑制SGLT2的基礎(chǔ)上進(jìn)一步抑制SGLTl，而該種抑制能夠增加腎臟中尿糖的 排出并減少腸道中葡萄糖的吸收，因此該類(lèi)抑制劑被認(rèn)為是一種全新的控制血糖的選擇。
[0005] 本發(fā)明公開(kāi)了一種硝基唾吩酷胺甲苯類(lèi)SGLT2/SGLT1雙祀點(diǎn)抑制劑，該些化合物 可用于制備治療2型糖尿病的藥物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有良好的SGLT2/SGLT1雙祀點(diǎn)抑制活性，具有式 I結(jié)構(gòu)的一種非糖巧類(lèi)化合物。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的方法。
[000引本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有式I結(jié)構(gòu)的化合物在制備治療2型糖尿病藥物方 面的應(yīng)用。
[0009] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0010] 本發(fā)明具有式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，
2. 合成權(quán)利要求1所述化合物的方法：
化合物II轉(zhuǎn)變?yōu)槠鋵?duì)應(yīng)的酰氯III ;酰氯III在堿存在下與化合物IV反應(yīng)，得到化合 物V ;化合物V在堿存在下與環(huán)戊二烯發(fā)生縮合反應(yīng)，得到化合物I。
3. 權(quán)利要求1所述化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及與2型糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種硝基噻吩酰胺甲苯類(lèi)SGLT2/SGLT1雙靶點(diǎn)抑制劑、其制備方法、以及在制備2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】A61P3-10, C07D333-38
【公開(kāi)號(hào)】CN104672207
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510076686
【發(fā)明人】蔡子洋
【申請(qǐng)人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2015年2月11日