頭孢哌酮鈉及其復(fù)方特種超細(xì)粉體制劑與制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種頭抱嗽酬鋼及其復(fù)方特種超細(xì)粉體制劑與制備方法，屬于醫(yī)藥技 術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[000引頭抱嗽酬鋼，其英文名稱為Ce化perazone sodium,化學(xué)名稱為7-( ((4-己 基-2,3-二氧代-1-嗽嗦基）甲酯氨基）（4-哲基苯基）己酷氨基）-3-((1-甲基-1護(hù)四 挫-5-基）硫甲基）-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)（4. 2. 0)辛-2-締-2-甲酸鋼鹽。分子 式為C2甜26NWa08S2,分子量為667. 66。
[0003] 該品為第=代廣譜半合成頭抱菌素，能對(duì)抗多種0內(nèi)酷胺酶的降解作用，抗菌譜 廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及陰性菌均有作用，如金葡菌（包括產(chǎn)生或不產(chǎn)生青霉素酶的菌株）、肺 炎鏈球菌、大部0溶血性鏈球菌株、大腸桿菌、克雷白桿菌屬、產(chǎn)巧樣酸菌屬、流感嗜血桿 菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、沙口菌屬和志賀菌屬、綠脈桿菌、淋病奈瑟菌及腦膜炎奈 瑟菌等。臨床上主要用于敏感菌引起的各種感染，如呼吸系統(tǒng)感染、腹膜炎、膽囊炎、腎孟腎 炎、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、骨和關(guān)節(jié)感染、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病、皮膚及軟組織感 染等。
[0004] 舒己坦鋼，化學(xué)名稱為（2S，5R)-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)巧， 2,0]庚燒-2-駿酸鋼-4,4-二氧化物，分子式為C8化0NNa05S，分子量為255. 22。舒己坦鋼 是由人工合成的不可逆性競(jìng)爭(zhēng)型0-內(nèi)酷胺酶抑制劑，通常與青霉素類及頭抱菌素類藥物 合用，使其避免被0-內(nèi)酷胺酶破壞，加強(qiáng)了抗菌活力。適用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚軟 組織等感染。
[0005] 他挫己坦鋼，化學(xué)名稱為巧S-(2a，3b，5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2,3-S氮 挫-1-基甲基）-4-硫代-1-氮雜雙環(huán)巧，2, 0]庚燒-2-駿酸鋼4, 4-二氧化物，分子式為 C10H11M化05S，分子量為322. 27。他挫己坦鋼為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性0 -內(nèi)酷胺酶抑制劑。
[0006] 目前市場(chǎng)上存在注射用頭抱嗽酬鋼、頭抱嗽酬鋼舒己坦鋼凍干粉針和頭抱嗽酬鋼 他挫己坦鋼凍干粉針，雖然舒己坦鋼、他挫己坦鋼是不可逆競(jìng)爭(zhēng)性P -內(nèi)酷胺酶抑制劑， 可W增強(qiáng)頭抱嗽酬鋼的抗菌作用，但是現(xiàn)有的注射用頭抱嗽酬鋼、頭抱嗽酬鋼舒己坦鋼凍 干粉針和頭抱嗽酬鋼他挫己坦鋼凍干粉針存在穩(wěn)定性差、純度低、雜質(zhì)多、毒副作用大、容 易過(guò)敏等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種頭抱嗽酬鋼及其復(fù)方特種超細(xì)粉體制劑與制備方法， 使頭抱嗽酬鋼及其復(fù)方特種超細(xì)粉體制劑具有穩(wěn)定性高、純度高、雜質(zhì)少、毒副作用小、不 易過(guò)敏等優(yōu)點(diǎn)。
[000引為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的頭抱嗽酬鋼特種超細(xì)粉體制劑W頭抱嗽酬酸和碳 酸氨鋼飽和溶液為原料，在丙酬和純化水混合溶液中反應(yīng)，活性炭脫色，過(guò)濾，在丙酬和己 酸己醋混合液中加入晶種析晶，過(guò)濾，洗漆，減壓干燥，氣流超細(xì)粉碎制得。
[0009] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的頭抱嗽酬鋼特種超細(xì)粉體制劑的制備方法，該方 法包括如下步驟：
[0010] 步驟1，在丙酬中邊攬拌邊加入頭抱嗽酬酸和純化水，在一定溫度下，邊攬拌邊滴 加碳酸氨鋼飽和溶液調(diào)節(jié)抑值，至頭抱嗽酬鋼顆粒完全溶解；
[0011] 步驟2,頭抱嗽酬鋼溶液用活性炭脫色，過(guò)濾得到濾液；
[0012] 步驟3,在反應(yīng)罐中加入丙酬和己酸己醋，加入頭抱嗽酬鋼晶種，邊攬拌邊緩慢加 入濾液，析晶，過(guò)濾，濾餅用丙酬水溶液洗漆，減壓干燥，得白色結(jié)晶性粉末；
[0013] 步驟4,將頭抱嗽酬鋼用氣流粉碎成超細(xì)粉體，進(jìn)行回收，包裝，制得頭抱嗽酬鋼特 種超細(xì)粉體制劑。
[0014] 作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟1中頭抱嗽酬酸與丙酬的重量比為1 ;1~2,頭抱嗽酬 酸與純化水的重量比為1 ;〇. 8~1. 5,反應(yīng)溫度為5~10°C，抑值調(diào)節(jié)至6. 5~7. 5。
[0015] 作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟2中活性炭的用量為頭抱嗽酬酸的5~15%，脫色溫度 為15~20°C，脫色時(shí)間為30~40分鐘，先后用無(wú)菌過(guò)濾板框、0. 45 ym和0. 22 ym過(guò)濾器 過(guò)濾。
[0016] 作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟3中析晶用的丙酬用量為頭抱嗽酬酸的10~15倍，己 酸己醋用量為頭抱嗽酬酸的0. 8~1. 5倍，析晶的攬拌速度為20~30轉(zhuǎn)/分鐘，養(yǎng)晶時(shí)間 為30~40分鐘，洗漆濾餅用的丙酬水溶液體積濃度為95%，減壓干燥溫度為30~40°C， 減壓干燥時(shí)間為2~4小時(shí)。
[0017] 作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟4中氣流粉碎采用多級(jí)粉碎，超細(xì)粉體的顆粒直徑為 0? 5 ~3 U m。
[001引作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟4中氣流粉碎采用二級(jí)對(duì)噴式氣流粉碎，氣流粉碎的 氣流速度為350~450m/s。
[0019] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的頭抱嗽酬鋼復(fù)方特種超細(xì)粉體制劑W溶媒結(jié)晶法 生產(chǎn)的頭抱嗽酬鋼和高純度的0-內(nèi)酷胺酶抑制劑為原料，混合均勻，混合物經(jīng)氣流超細(xì) 粉碎制得。
[0020] 作為本發(fā)明的改進(jìn)，該0 -內(nèi)酷胺酶抑制劑為舒己坦鋼或者他挫己坦鋼。
[0021] 作為本發(fā)明的改進(jìn)，該頭抱嗽酬鋼與舒己坦鋼的重量比為1~2 ;1，頭抱嗽酬鋼與 他挫己坦鋼的重量比為4~8 ;1。
[0022] 通過(guò)在丙酬中邊攬拌邊加入頭抱嗽酬酸和純化水，在一定溫度下，邊攬拌邊滴加 碳酸氨鋼飽和溶液調(diào)節(jié)抑值，至頭抱嗽酬鋼顆粒完全溶解，頭抱嗽酬鋼溶液用活性炭脫 色，過(guò)濾得到濾液；在反應(yīng)罐中加入丙酬和己酸己醋，加入頭抱嗽酬鋼晶種，邊攬拌邊緩慢 加入濾液，析晶，過(guò)濾，濾餅用丙酬水溶液洗漆，減壓干燥，得白色結(jié)晶性粉末頭抱嗽酬鋼， 通過(guò)該種方法制備的頭抱嗽酬鋼結(jié)晶速度快、收率好、純度高、雜質(zhì)少，可W降低毒副作用， 減少過(guò)敏反應(yīng)，增加穩(wěn)定性，提高產(chǎn)品質(zhì)量。將頭抱嗽酬鋼用氣流粉碎成超細(xì)粉體，進(jìn)行回 收，包裝，制成頭抱嗽酬鋼特種超細(xì)粉體制劑，可W增加頭抱嗽酬鋼的溶解性，提高配液速 度，使其具有較強(qiáng)的表面活性和催化性，更容易吸收，容易達(dá)到患病部位，能夠較快起到殺 菌抗菌作用，并增加穩(wěn)定性，防止頭抱嗽酬鋼分解變質(zhì)，提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低毒副作用，減少 過(guò)敏反應(yīng)，降低危險(xiǎn)性。
[0023] 使步驟1中頭抱嗽酬酸與丙酬的重量比為1 ;1~2,頭抱嗽酬酸與純化水的重量 比為1 ;0. 8~1. 5,反應(yīng)溫度為5~10°C，可W使頭抱嗽酬酸在溶劑丙酬中充分轉(zhuǎn)化為頭 抱嗽酬鋼，使頭抱嗽酬鋼又溶解于純化水中，便于碳酸氨鋼飽和溶液調(diào)節(jié)抑值，抑值調(diào)節(jié) 至6. 5~7. 5,可W防止頭抱嗽酬鋼分解。使步驟2中活性炭的用量為頭抱嗽酬酸的5~ 15%，脫色溫度為15~20°C，脫色時(shí)間為30~40分鐘，可W很好的脫除雜質(zhì)，縮短脫色時(shí) 間。先后用無(wú)菌過(guò)濾板框、0. 45 ym和0. 22 ym過(guò)濾器過(guò)濾，可W除去不溶性顆粒，提高產(chǎn)品 質(zhì)量。使步驟3中析晶用的丙酬用量為頭抱嗽酬酸的10~15倍，己酸己醋用量為頭抱嗽 酬酸的0. 8~1. 5倍，析晶的攬拌速度為20~30轉(zhuǎn)/分鐘，養(yǎng)晶時(shí)間為30~40分鐘，可 W使頭抱嗽酬鋼的晶體顆粒均勻、成品雜質(zhì)少、穩(wěn)定性好。洗漆濾餅用的丙酬水溶液體積濃 度為95%，可W更好的洗去雜質(zhì)，得到高純度的頭抱嗽酬鋼。減壓干燥溫度為30~40°C， 減壓干燥時(shí)間為2~4小時(shí)，可W縮短干燥時(shí)間，防止頭抱嗽酬鋼分解。頭抱嗽酬鋼的超細(xì) 粉體的顆粒直徑為0. 5~3 ym時(shí)，可W使頭抱嗽酬鋼具有較好的溶解性。當(dāng)顆粒直徑小于 0. 5 y m時(shí)，溶解性不再隨著顆粒直徑的變小而明顯增大。因此，頭抱嗽酬鋼的超細(xì)粉體的 顆粒直徑采用0. 5~3ym是非常經(jīng)濟(jì)有效的。采用二級(jí)對(duì)噴式氣流粉碎方式制備超細(xì)粉 體，生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單易控，可W根據(jù)需要控制超細(xì)粉體顆粒直徑，可W使產(chǎn)品細(xì)度達(dá)到0. 5~ 5 y m，而且產(chǎn)品粒度分布較窄，顆粒表面光滑，顆粒形狀規(guī)則，并且可