一種2-(α-羥基戊基)苯甲酰胺衍生物及其制備方法、制劑與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2- (a-羥基戊基)苯甲酰胺衍生物及其 制備方法、制劑與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 消旋3-正丁基苯酞（dl-NBP，商品名：恩必普）是我國自主研發(fā)的防治缺血性腦 卒中的一類新藥。藥效學(xué)研究表明，dl-NBP作用于缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環(huán) 節(jié)，具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用。2002年由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床治療輕、 中度急性缺血性腦卒中等心腦血管疾病[J.Pharmacol.Exp.Ther.，2006, 317:973 -979.]。 近年的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)NBP除能抵抗缺血引起的腦損傷外，對于神經(jīng)退行性病等其他神經(jīng)系 統(tǒng)損傷也顯示出保護(hù)作用。諸多研究表明，NBP能改善腦內(nèi)微循環(huán)、抑制血小板聚集、保護(hù) 線粒體、調(diào)節(jié)能量代謝、減輕氧化應(yīng)激損傷、減少細(xì)胞凋亡等[Org.Biomol.Chem.，2011， 9, 5670-5681.]。但是，由于NBP的水溶性差，使得它的應(yīng)用和療效受到限制。有研究表明， NBP與其他抗血小板聚集等方面的藥物連接能起到更好的治療效果。
[0003] 前體藥物是將活性藥物經(jīng)過一系列的衍化轉(zhuǎn)變?yōu)榈突钚曰驘o活性的生物可逆性 化合物，這類化合物在體內(nèi)經(jīng)過酶促反應(yīng)或化學(xué)反應(yīng)能重新釋放出原來的活性藥物，再發(fā) 揮治療作用。前藥可以幫助改善很多活性藥物的缺陷，如增加藥物的脂水分配系數(shù)，提高藥 物的靶向性和穩(wěn)定性，降低藥物的毒副作用等。中國專利CN1243541C公布了一種具有明 顯抗血小板聚集及改善微循環(huán)，并對心、腦缺血、心腦動脈阻塞具有藥物活性的新型藥物 2- (a-羥基戊基)苯甲酸鹽，其鉀鹽（2- (a-羥基戊基)苯甲鉀（dl-PHPB))作為一種丁苯 酞前藥，其水溶性大大提高。大量的研究表明，dl-PHPB在生物體內(nèi)能迅速轉(zhuǎn)化為丁苯酞， 其療效較等量的丁苯酞相同或著更強(qiáng)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. ー種2- (a-羥基戊基)苯甲酰胺衍生物，其特征在于所述的2- (a-羥基戊基)苯 甲酰胺衍生物具有以下結(jié)構(gòu)式：
其中：Rl為鏈接基團(tuán)； R2為含有羧基的官能團(tuán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2- (a-羥基戊基）苯甲酰胺衍生物，其特征在于所述的鏈 接基團(tuán)為CH2CH2,CH2CH2CH2,CH2CH2CH2CH2,CH2 (CH2) 5CH2或CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2;所述的含 有羧基的官能團(tuán)為奧扎格雷、氯吡格雷、水楊酸、酪氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸或亮氨酸。
3. -種權(quán)利要求1或2所述的2- (a-羥基戊基）苯甲酰胺衍生物的制備方法，其特 征在于包括以下步驟： A、 將原料丁苯酞溶于溶劑中，用堿調(diào)節(jié)pH值至10~14,加入反應(yīng)摩爾量1倍以上的二 胺，再加入催化劑于室溫條件下攪拌反應(yīng)24~48h得到中間產(chǎn)物a; B、 將得到的中間產(chǎn)物a與含有羧基的化合物在縮合劑的條件下縮合反應(yīng)得到目標(biāo)物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于A步驟中所述的溶劑為甲醇、乙醇、二 甲亞砜DMF、N-甲基吡咯烷酮NMP、二氯甲烷、四氫呋喃THF中的ー種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于A步驟中所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鋰、三乙胺、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、二異丙基乙胺、吡啶或吡咯中的一 種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于A步驟中所述的二胺為乙二胺、丙二 胺、丁二胺、庚二胺或1，2-雙（2-氨基乙氧基）乙烷中的ー種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于A步驟中所述的催化劑為4-二甲氨 基-吡啶DMP或吡啶。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于B步驟中所述的羧基化合物為奧扎格 雷、氯吡格雷、水楊酸、酪氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸或亮氨酸；所述的縮合劑為二環(huán)乙基碳二 亞胺DCCU- (3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺EDCI或苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲 基脲六氟磷酸鹽HBTU中的ー種。
9. 一種權(quán)利要求1或2所述的2- (a-羥基戊基）苯甲酰胺衍生物的制劑，其特征在 于所述的2- (a-羥基戊基）苯甲酰胺衍生物中加入藥學(xué)上接受的輔料制備成散剤、片劑、 膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、蜜丸剤、凍干劑或水針劑。
10. -種權(quán)利要求1或2所述的2- (a-羥基戊基)苯甲酰胺衍生物的應(yīng)用，其特征在 于所述的2- (a-羥基戊基)苯甲酰胺衍生物在制備預(yù)防/治療心腦缺血性疾病、心腦動脈 阻塞疾病及抗帕金森氏病和抗老年癡呆藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了2-（α-羥基戊基）苯甲酰胺衍生物及其制備方法、制劑與應(yīng)用。所述的2-（α-羥基戊基）苯甲酰胺衍生物具有以下結(jié)構(gòu)式：其中：R1為鏈接基團(tuán)；R2為含有羧基的官能團(tuán)。制備方法包括以下步驟：將原料丁苯酞開環(huán)反應(yīng)得到中間產(chǎn)物a，與含有羧基的化合物縮合反應(yīng)得到目標(biāo)物。制劑為加入藥學(xué)上接受的輔料制備成散劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、蜜丸劑、凍干劑或水針劑。應(yīng)用為在制備預(yù)防/治療心腦缺血性疾病、心腦動脈阻塞疾病及抗帕金森氏病和抗老年癡呆藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過酰胺鍵，將開環(huán)丁苯酞與奧扎格雷或氯吡格雷等具有抗血小板聚集作用的藥物相連接，設(shè)計(jì)合成具有多重藥理作用的丁苯酞前藥。
【IPC分類】A61K38-05, A61P25-28, C07K5-078, A61K31-4174, C07D233-58, A61P9-10, A61K31-4365, C07D495-04, A61P25-16
【公開號】CN104628649
【申請?zhí)枴緾N201510034545
【發(fā)明人】李彪, 徐志斌, 王涌, 孟子暉, 趙歡
【申請人】云南昊邦制藥有限公司, 北京理工大學(xué)
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年1月23日