新型含喹唑啉硫醚的查爾酮類衍生物的制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有抗植物病毒作用的新型含喹唑啉硫醚的查爾酮類衍生物及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 植物病毒病泛濫成災(zāi)、防控難度大，被稱為植物"癌癥"。由于其作用機(jī)制不明確， 無有效的防控技術(shù)和高效的抗病毒藥劑，近年來植物病毒病的發(fā)生面積不斷擴(kuò)大，嚴(yán)重降 低作物產(chǎn)量和影響作物品質(zhì)。據(jù)統(tǒng)計，每年由于植物病毒病的危害，全世界的糧食作物損失 達(dá)600億美元。針對植物病毒病發(fā)生面積不斷擴(kuò)大且經(jīng)濟(jì)損失巨大，缺乏綠色、高效的防治 藥劑的現(xiàn)狀，篩選綠色、高效和低殘留抗病毒化合物越來越顯示其重要性。
[0003] 查耳酮最早是從中藥紅花中分離得到，其廣泛存在于蔬菜、香料、茶葉和大豆中。 研宄表明，查耳酮具有良好的抑菌、殺蟲和抗病毒活性，尤其對番茄環(huán)斑病毒（ToRSV)和煙 草花葉病毒（TMV)表現(xiàn)出較好的生物活性。
[0004] 1997年，Onyilagha等（Onyilagha，J.C. ;Malhotra，B. ;Elder,M. ;French, C.J. ;Towers,G.N.Comparativestudiesofinhibitoryactivitiesofchalcones ontomatoringspotvirus(ToRSV) [J].Can.J.PlantPathol.1997, 19(2), 133-137.)合成了多酚羥基查耳酮類化合物，并采用半葉枯斑法測定這一類化合物抗番茄 環(huán)斑病毒（ToRSV)的鈍化活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在藥劑濃度為5 #g/mL時，此類化合物抗 ToRSV鈍化活性為37%-69%，表現(xiàn)出較好的抗ToRSV活性。
[0005] 2013年，〇11等（〇11，6.;他11，工]\1;1(〇叩，15. ;21^〇，評.；￥&叩，扎￥.; Yang,G.Y. ;Gao,X.M. ;Hu,Q.F.ChalconesfromtheFlowersofRosaRugosa andTheirAnti-tobaccoMosaicVirusActivities[J].B.Kor.Chem.Soc.2013, 34, 1263-1265.)從云南省玉溪市的玫瑰（薔薇屬植物）中分離出6個查耳酮類化合物，并對 這6個化合物進(jìn)行了抗TMV生物活性測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在藥劑濃度為0.02 時，此 類化合物抗TMV活性為22. 2 %-25. 8 %，表現(xiàn)出一定的抗TMV活性。
[0006] 2014年，宋寶安等（宋寶安，謝瑛，胡德禹，薛偉，吳芳，萬治華，李向陽， 杜顯麗.含喹唑啉基查耳酮類衍生物制備方法和應(yīng)用[P]. 2014，CN103755646A.)合 成了一系列手性含喹唑啉基查耳酮類衍生物，并對其進(jìn)行了抗TMV活性測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表 明，在藥劑濃度為500 #g/mL時，抗TMV治療活性在57. 74%-64. 33%，保護(hù)活性分別為64. 09 %-65. 16 %，表現(xiàn)出較好的抗TMV活性。
[0007] 喹唑啉酮是一類含氮稠環(huán)類化合物，作為藥理活性分子的關(guān)鍵單元，同樣具有優(yōu) 良的生物活性，在醫(yī)藥方面，其具有抗癌、抗瘧和抗腫瘤活性；在農(nóng)藥方面，喹唑啉酮具有抗 煙草花葉病毒（TMV)和黃瓜花葉病毒（CMV)的活性。
[0008] 1991年，Leistner等（Leistner，S.;Siegling，A.;Strohscheidt，T.; Droessler,K. ;Faust,G.Preparationof3- (alkylthioalkyl)-2, 4-diox〇-l, 2, 3, 4-tetrahydroquinazolines[P]? 1991,如)合成了一系列喹挫啉酮衍生物，并對 其進(jìn)行了抗馬鈴薯X病毒（PVX)生物活性測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在藥劑濃度為1.0mM時， 3_(2_巰基乙基）喹唑啉-2, 4-二酮能有效的抑制PVX的復(fù)制，表現(xiàn)出較好的抗RVX活性。
[0009] 1996年，黃潤秋等（黃潤秋，李慧英，馬軍安，邱德文.4-肟醚基喹唑啉類化 合物的合成及其抗植物病毒TMV活性[J].痛攀學(xué)授論學(xué)學(xué)廣，1996，17，571-574.)以 4-氯喹唑啉與取代芳香肟為原料，在堿存在的條件下親核取代合成了一系列新型肪醚基喹 唑啉類化合物，并對其進(jìn)行了抗TMV生物活性測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在藥劑濃度為0. 3mM 時，抗TMV活性最高可達(dá)65%，高于商品藥劑2，4-二氧六氫-1，3，5-三嗪（45%)。
[0010] 1999年，劉昕等（劉昕，黃潤秋，李慧英，楊昭.0-(4-喹唑啉）羥肟酸硫代 酯（酰胺）類化合物的合成及生物活性[J] ?座滯眾學(xué)，1999，16，23-26.)設(shè)計合成 了一系列〇_(4_喹唑啉）羥肟酸硫代酯（酰胺）類化合物，并采用半葉枯斑法對其進(jìn)行了 抗TMV生物活性測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在藥劑濃度為500 #g/mL時，部分化合物抗TMV活 性在50%-60%超過商品化對照藥劑DHT(45%)，表現(xiàn)出較好的抗TMV活性。
[0011] 2008年，高興文等（高興文，蔡學(xué)建，嚴(yán)凱，高麗麗，王和英，陳卓，宋寶 安.4-(3H)_喹唑啉酮類SchifT堿的合成與抗煙草花葉病毒活性[J].存極眾：#，2008， 28，1785-1791.)采用鄰氨基苯甲酸經(jīng)醋酐酰化閉環(huán)，得到2-甲基苯并噁嗪-4-酮，在水合 肼中回流合成2-甲基-3-氨基-4 (3H)-喹唑啉酮，再在無水乙醇中與芳醛反應(yīng)得4 (3H)-喹 唑啉酮類SchifT堿化合物。通過采用半葉枯斑法對這一系列化合進(jìn)行了抗TMV生物活性 測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在藥劑濃度為500 #g/mL時，部分化合物抗TMV活性為49. 7 %-51.5 %，與寧南霉素（51.2%)相當(dāng)。
[0012] 2013 年，羅會等（Luo,H. ;Liu,J.J. ;Jin,L.H. ;Hu,D.Y. ;Chen,Z.; Yang,S. ;ffu,J. ;Song,B.A.Synthesisandantiviralbioactivityofnovel{IE, AE)-l-aryl-5-(2-(quinazolin-4-yloxy)phenyl)-1, 4-pentadien-3-〇nederivatives [J].及/r.JifetZG^ot.2013, 6, 662-669.)以姜黃素為先導(dǎo)化合物，設(shè)計合成了一系列 含喹唑啉的1，4-戊二烯-3-酮類化合物，并對該系列化合物進(jìn)行抗TMV活性測試。實(shí)驗(yàn)結(jié) 果表明，在藥劑濃度為500 #g/mL時，部分化合物表現(xiàn)出較好的保護(hù)活性，高于對照藥劑寧 南霉素。
[0013] 2014 年，馬娟等（Ma，J. ;Li,P. ;Li,X.Y. ;Shi,Q.C. ;Wan,Z.H.; Hu,D.Y. ;Jin,L.H. ;Song,B.A.SynthesisandAntiviralBioactivityof Novel3-((2-((IE, 4E)-3-〇x〇-5-arylpenta-l, 4-dien-l-yl)phenoxy)methyl)-4 (3 功-quinazolinoneDerivatives[J].J 2014, 62，8928-8934.)設(shè) 計合成了一系列含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮類衍生物，并對該系列化合物進(jìn)行了抗TMV活性測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在藥劑濃度為500 #g/mL時，部分化合物抗TMV的治療活性為 63. 5%-66. 4%，略高于對照藥劑寧南霉素（58. 4%)。
[0014] 硫原子具有較好的親脂性，在農(nóng)藥的應(yīng)用廣泛，如代森鋅、代森錳、福美鐵、福美鋅 等都屬于有機(jī)硫農(nóng)藥，這些殺菌劑高效、低毒、對植物安全，對環(huán)境的危害也小，在抗植物病 毒病研宄方面也具有廣泛的應(yīng)用。
[0015] 2006年，Zhao等（Zhao,W.G. ;Wang,J.G. ;Li,Z.M. ;Zhao,Y.Synthesis andantiviralactivityagainsttobaccomosaicvirusAnd3D-QSARofa-substitu ted-1, 2, 3-thiadiazoleacetamides[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.2006, 16, 6107 - 6111.)合成了一系列a-硫醚取代-1，2, 3-噻二唑亞胺類衍生物，并對這一系列化合物進(jìn) 行了抗TMV生物活性測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在藥劑濃度為500 #g/mL時，部分化合物抗TMV 表現(xiàn)出一定的抗病毒活性。其中硫醚氧化為砜后，抗TMV活性明顯高于對照藥劑病毒A的 活性。
[0016] 2006年，薛偉等（薛偉，宋寶安，汪華，何偉，楊松，金林紅，胡德禹，劉 剛，盧平.2-[5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）_1，3, 4-噻二唑-2-基硫代]-1-(2, 3, 4-三甲氧 基）苯乙酮肟醚合成與抗煙草花葉病毒活性研宄[J].存極眾：#，2006，26，702-706.) 合成了一系列1，3, 4-噻二唑硫醚類化合物，并采用半葉枯斑法測定了此類化合物抗TMV 生物活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在藥劑濃度為500 #g/mL時，部分化合物抗TMV治療活性為 41. 1%-51. 3%，略高于寧南霉素（40. 9%)。
[0017] 2008 年，Ouyang等（Ouyang,G.P. ;Chen.Z. ;Cai,X.J. ;Song,B.A.; Bhadury,P.S. ;YangS. ;Jin,LH. ;Xue，W. ;Hu,D.Y. ;Zeng，S.Synthesisand antiviralactivityofnovelpyrazolederivativescontainingoximeestersgroup [J].汾?如rgifedA讀.2008，16，9699-9707.)設(shè)計合成了一系列5-取代硫醚-1-取 代基-3-甲基吡唑脂衍生物，并對其進(jìn)行了抗TMV生物活性測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在藥劑濃 度為500 #g/mL時，8個化合物的治療活性均大于40. 0%，表現(xiàn)出較好的治療活性。
[0018] 2008 年，Long等（Long，N. ;Cai，X.J. ;Song，B.A. ;Yang，S. ;Chen，Z. SynthesisandAntiviralActivitiesofCyanoacrylateDerivativesContainingan r-AminophosphonateMoiety[J].J 2008，56，5242 - 5246.)設(shè)計 合成了一系列含硫醚化合物，并對其進(jìn)行了抗TMV生物活性測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在藥劑濃 度為500 #g/mL時，部分化合物的保護(hù)活性接近于對照藥劑寧南霉素；部分化合物的治療 活性略高于對照藥劑寧南霉素。
[0019] 2013年，Xu等（Xu,W.M. ;Li,S.Z. ;He,M. ;Yang,S. ;Li,X.Y. ;Li,P. Synthesisandbioactivitiesofnovelthioether/sulfonederivativescontaining1