一種脂肪酶催化在線合成1-(4-硝基-咪唑基)-乙酸乙酯的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種脂肪酶催化在線合成1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙酯的方法。 (二）
【背景技術】
[0002] Markovnikov加成是形成C-C、C-N、C-O、C-X鍵的重要工具之一，是有機合成上非 常重要的一類加成反應。氮雜環(huán)化合物作為加成底物不僅因為這類化合物是良好的親核加 成試劑，而且咪唑類衍生物一般具有較高的藥理活性，是重要的藥物中間體。
[0003] 化學法Markovnikov加成一般反應較快，轉化率較高，但是其苛刻的反應條件會 造成一定的環(huán)境污染和能源浪費，同時伴生許多副反應，嚴重影響加成的產率和選擇性。酶 促方法因選擇性高、條件溫和、反應速度較快等優(yōu)點成為有機合成的有效工具之一，近十幾 年得到快速發(fā)展。?；冈挥脕泶呋疢arkovnikov加成反應，但是?；覆粌H價格比較 昂貴，而且該方法往往需要較長的反應時間（48-96h)，轉化率也有待提高。因此發(fā)展更加綠 色、有效、具有更高選擇性的新型催化劑成為拓展Markovnikov加成應用研宄的關鍵和挑 戰(zhàn)。
[0004] 微流控學（Microfluidics)是在微米級結構中操控納升至皮升體積流體的技術 與科學，是近十年來迅速崛起的新交叉學科。當前，微流控學的發(fā)展已大大超越了原來的主 要為分析化學服務的目的，而正在成為整個化學學科、生命科學、儀器科學乃至信息科學新 一輪創(chuàng)新研宄的重要技術平臺。
[0005] 自1997年Harrison課題組發(fā)表了首篇在微流控芯片微反應器中合成化合物的文 獻后，微流控芯片反應器已成功地用于多種有機合成反應，并展示了廣泛的應用前景。隨著 微流控芯片中微混合、微反應技術的發(fā)展，在芯片中進行合成反應已經成為微流控芯片領 域的研宄熱點之一。
[0006] 同常規(guī)化學反應器相比，微通道反應器不僅具有使反應物間的擴散距離大大縮 短，而且傳質速度快；反應物配比、溫度、反應時間和流速等反應條件容易控制，副反應較 少；需要反應物用量甚微，不但能減少昂貴、有毒、有害反應物的用量，反應過程中產生的環(huán) 境污染物也極少，是一種環(huán)境友好、合成研宄新物質的技術。
[0007] 目前，有較多的國內外學者對有機介質中Markovnikov加成反應的酶催化合成進 行了研宄，但是該方法多選用?；高M行催化，往往需要較長的反應時間（24-96h)，且反 應的轉化率與選擇性不高，因此我們研宄了微通道反應器中脂肪酶催化在線合成1-(4-硝 基-咪唑基）-乙酸乙酯的方法，旨在尋找一種高效環(huán)保的卜(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙 酯的在線可控選擇性合成方法。 (三）

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種微流控通道反應器中脂肪酶催化在線合成 1-(4-硝基-咪唑基）_乙酸乙酯的新工藝，具有反應時間短、產率高的優(yōu)點。
[0009] 為解決上述技術問題，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0010] 一種脂肪酶催化在線合成式I所示的1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙酯的方法，所 述方法采用微流控通道反應器，所述的微流控通道反應器包括注射泵、注射器、反應通道和 產物收集器，所述注射器安裝于注射泵中，通過第一接口與反應通道的入口連通，所述產物 收集器通過第二接口與反應通道的出口連通，所述反應通道內徑為0. 8?2. 4mm，反應通道 長為0. 5?I. Om ;所述方法包括：以物質的量之比為1:1?8的4-硝基-咪唑與乙酸乙烯酯 為原料，以〇. 5?I. Og脂肪酶Lipozyme TLM為催化劑，以二甲亞砜（DMSO)為反應溶劑，將 脂肪酶Lipozyme TLIM均勻填充在反應通道中，將原料和反應溶劑置于注射器中，注射器在 注射泵的推動下將原料和反應溶劑連續(xù)通入反應通道中進行馬氏加成反應（Markovnikov 加成反應），控制反應溫度為40?55°C，反應時間為20?35min，通過產物收集器在線收集 反應液，反應液經后處理制得式I所示的1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙酯。
[0011]
【主權項】
1. 一種脂肪酶催化在線合成式I所示的1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙酯的方法，其特 征在于所述方法采用微流控通道反應器，所述的微流控通道反應器包括注射泵、注射器、反 應通道和產物收集器，所述注射器安裝于注射泵中，通過第一接口與反應通道的入口連通， 所述產物收集器通過第二接口與反應通道的出口連通，所述反應通道內徑為〇. 8?2. 4mm， 反應通道長為0. 5?1. 0m;所述方法包括：以物質的量之比為1:1?8的4-硝基-咪唑與 乙酸乙稀醋為原料，以0. 5?1. 0g脂肪酶LipozymeTLIM為催化劑，以二甲亞砜為反應溶 劑，將脂肪酶LipozymeTLIM均勻填充在反應通道中，將原料和反應溶劑置于注射器中，注 射器在注射泵的推動下將原料和反應溶劑連續(xù)通入反應通道中進行馬氏加成反應，控制反 應溫度為40?55°C，反應時間為20?35min，通過產物收集器在線收集反應液，反應液經 后處理制得式I所示的1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙酯；
〇
2. 如權利要求1所述的脂肪酶催化在線合成1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙酯的方法， 其特征在于所述的方法包括下列步驟： 以物質的量之比為1:1?8的4-硝基-咪唑與乙酸乙烯酯為原料，以0. 5?1. 0g脂 肪酶LipozymeTLIM為催化劑，以二甲亞砜為反應溶劑，將脂肪酶LipozymeTLIM均勾填 充在反應通道中，先用DMS0溶解4-硝基-咪唑，得到溶有4-硝基-咪唑的DMS0溶液，裝 于注射器中；用DMS0溶解乙酸乙烯酯，得到溶有乙酸乙烯酯的DMS0溶液，裝于另一注射器 中；兩支注射器通過Y型接口與反應通道的入口相連通，然后在注射泵的同步推動下將溶 有4-硝基-咪唑的DMS0溶液以及溶有乙酸乙烯酯的DMS0溶液通入反應通道中進行馬氏 加成反應，控制反應溫度為40?55°C，反應時間為20?35min，通過產物收集器在線收集 反應液，反應液經后處理制得1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙酯。
3. 如權利要求1所述的脂肪酶催化在線合成1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙酯的方法， 其特征在于：所述微流控通道反應器包括恒溫箱，所述反應通道置于恒溫箱中。
4. 如權利要求2所述的脂肪酶催化在線合成1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙酯的方法， 其特征在于：所述微流控通道反應器包括恒溫箱，所述反應通道置于恒溫箱中。
5. 如權利要求1?4之一所述的脂肪酶催化在線合成1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙 酯的方法，其特征在于：所述4-硝基-咪唑與乙酸乙烯酯的物質的量之比為1:6?8。
6. 如權利要求1?4之一所述的脂肪酶催化在線合成1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙 酯的方法，其特征在于所述反應溫度為50?55 °C。
7. 如權利要求1?4之一所述的脂肪酶催化在線合成1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙 酯的方法，其特征在于所述反應時間為25?35min。
8. 如權利要求1?4之一所述的脂肪酶催化在線合成1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙 酯的方法，其特征在于：所述4-硝基-咪唑與乙酸乙烯酯的物質的量之比為1:6。
9. 如權利要求1?4之一所述的脂肪酶催化在線合成1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙 酯的方法，其特征在于所述反應溫度為50°C，所述反應時間為30min。
10.如權利要求1?4之一所述的脂肪酶催化在線合成1-(4-硝基-咪唑基）-乙酸乙 酯的方法，其特征在于所述后處理方法為：所得反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得粗產物經硅 膠柱層析分離，用200-300目硅膠濕法裝柱，洗脫試劑為乙酸乙酯、正己烷體積比1:5的混 合溶劑，粗產物用少量洗脫試劑溶解后濕法上柱，收集洗脫液，同時TLC跟蹤洗脫進程，將 得到的含有單一產物的洗脫液合并蒸干，得到白色的晶體，即為1_(4_硝基-咪唑基）-乙 酸乙酯。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種脂肪酶催化在線合成1-(4-硝基-咪唑基)-乙酸乙酯的方法，所述方法為：以摩爾比為1:1～8的4-硝基-咪唑與乙酸乙烯酯為原料，以0.5～1.0g脂肪酶Lipozyme？TLIM為催化劑，以DMSO溶劑為反應溶劑，將脂肪酶Lipozyme？TLIM均勻填充在微流控通道反應器的反應通道中，所述微流控通道反應器的反應通道內徑為0.8～2.4mm，反應通道長為0.5～1.0m；使原料和反應溶劑連續(xù)通入反應通道中進行馬氏加成反應，控制反應溫度為40～55℃，反應時間為20～35min，在線收集反應液，反應液經常規(guī)后處理得到1-(4-硝基-咪唑基)-乙酸乙酯。本發(fā)明具有反應時間短、選擇性高及產率高的優(yōu)點。
【IPC分類】C12P17-10
【公開號】CN104561175
【申請?zhí)枴緾N201510018114
【發(fā)明人】杜理華, 楊文俊, 凌慧敏, 何鋒, 羅錫平
【申請人】浙江工業(yè)大學
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月14日