咖啡酸和阿魏酸的同二聚體,其制備方法及其藥物組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】咖啡酸和阿魏酸的同二聚體，其制備方法及其藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及合成一系列咖啡酸和阿魏酸的同二聚體。結(jié)構(gòu)式如式（I)所示。通過(guò) 變換接頭，調(diào)節(jié)其對(duì)0 -淀粉樣蛋白自聚集的抑制作用和自由基清除能力，使其能同時(shí)作 用于多個(gè)靶點(diǎn)。它們可被制成適當(dāng)?shù)乃幬飫┬陀糜谥委煱柎暮Ｄ喜?，及與￠-淀粉樣 蛋白和氧化應(yīng)激有關(guān)的疾病。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 阿爾茨海默氏病（Alzheimer' s disease, AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和 記憶力損害為特征的神經(jīng)退行性疾病，早期表現(xiàn)為短期記憶力缺失，隨著疾病的發(fā)展，大腦 神經(jīng)細(xì)胞功能逐漸喪失，造成記憶力、判斷力、方位感、注意力和語(yǔ)言能力的損傷，并伴有行 為和人格方面的改變，最終在5-10年內(nèi)導(dǎo)致病人死亡。其三大特征性病理變化為：神經(jīng) 細(xì)胞外出現(xiàn)以￠-淀粉樣蛋白（amyloid proteinP，AP )為核心成分的老年斑（senile plaque, SP)，神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白異常磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles, NFT)，以及神經(jīng)突觸和錐體細(xì)胞的丟失。此外，神經(jīng)元突觸功能異常、錐體神經(jīng)細(xì)胞丟失以 及乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的大量降解也是較為常見(jiàn)的病理改變。
[0004]目前，美國(guó)食品藥品管理局（FDA)只批準(zhǔn)了 5種治療AD的藥物：4種乙酰膽堿酯酶 抑制劑（AChEI),即他克林（Tacrine)、多奈哌齊（Donepezil)、利伐斯的明（Rivastigmine) 和加蘭他敏（Galantamine)以及1種N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受體拮抗劑，即美金剛 (Memantine)。然而，近年來(lái)，針對(duì)AP的藥物研發(fā)相繼宣布失敗，這是因?yàn)閮H清除淀粉樣蛋 白-P或作用于單一靶點(diǎn)，如乙酰膽堿酶抑制劑，不足以延緩阿爾茨海默病的發(fā)展。隨著系 統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，新的觀點(diǎn)認(rèn)為，"通過(guò)藥物來(lái)抑制疾病發(fā)生機(jī)制 中某一分子靶點(diǎn)而使機(jī)體恢復(fù)健康"的單分子單靶點(diǎn)策略不能有效治療神經(jīng)退行性疾病、 癌癥、抑郁癥等疾病。加之，雞尾酒療法應(yīng)用于臨床后，已經(jīng)有很多患者受益。它可有效的抑 制艾滋病患者體內(nèi)病毒復(fù)制，減少耐藥菌株的產(chǎn)生，延緩病程進(jìn)展，降低發(fā)病率和死亡率。 而單分子多靶點(diǎn)理論的提出為新藥的研發(fā)開(kāi)辟了新的途徑，即藥物對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的低親和力 相互作用，平衡調(diào)節(jié)與疾病相關(guān)且具有內(nèi)在聯(lián)系的多個(gè)靶點(diǎn)，或許能產(chǎn)生更好的療效和更 小的副作用，從而達(dá)到最佳治療效果。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 咖啡酸（3,4_二羥基肉桂酸，Caffeic acid)是一類重要的酚酸，普遍存在于各 類食物中，如咖啡、蘋果等，具有多方面的生物活性，如抗氧化和抗炎癥等。阿魏酸（4-羥 基-3-甲氧基苯丙烯酸，F(xiàn)erulic acid)最初在植物的種子和葉子中發(fā)現(xiàn)，是一種廣泛存在 于植物中的酚酸，在細(xì)胞壁中與多糖和蛋白質(zhì)結(jié)合成為細(xì)胞壁的骨架。阿魏酸被公認(rèn)為天 然安全的自由基淬滅劑和抗氧化劑，對(duì)過(guò)氧化氫、超氧自由基、羥自由基、過(guò)氧化亞硝基都 有強(qiáng)烈的清除作用。加之，對(duì)AP聚集抑制劑的構(gòu)效研究表明，具有以下三個(gè)特征的化合物 擁有更好的抑制A3聚集的作用：①化合物含有兩個(gè)苯基；②苯基連有給電子取代基（如 羥基）；③連接兩個(gè)末端苯基的脂肪鏈擁有少于1-2個(gè)Sp 3雜化的碳原子。在此基礎(chǔ)上，本 發(fā)明欲將具有強(qiáng)抗氧化性的酚類化合物，如咖啡酸和阿魏酸，通過(guò)三種不同的剛性分子連 接在一起。由于兩個(gè)藥效團(tuán)分子缺少共性，所以在體內(nèi)可各自保留源自于咖啡酸和阿魏酸 的抗氧化活性；而對(duì)于連接基團(tuán)，則可根據(jù)設(shè)計(jì)的需要，發(fā)揮抑制AP自聚集的作用，以達(dá) 到單分子多靶點(diǎn)的作用。
[0007]本發(fā)明涉及式（I)的化合物或其互變異構(gòu)體，藥用鹽，前藥或溶劑化物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的二聯(lián)體或其互變異構(gòu)體、藥用鹽類、前藥或溶劑化合物。
2. -種藥物組合物，包括如權(quán)利1所述化合物或其藥用鹽類、前藥或溶劑化合物，以及 藥用載體、輔劑或賦形劑的藥物組合物。
3. 權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，用有效量的如權(quán)利要求1中任何一項(xiàng)所 定義的化合物治療患者的方法。
4. 在需要這樣治療的人類患者中治療淀粉樣蛋白自聚集和氧化應(yīng)激有關(guān)的疾病 的方法，所述方法包括以有效治療3_淀粉樣蛋白自聚集和氧化應(yīng)激有關(guān)的疾病的量向該 患者給予權(quán)利要求的1的化合物。
5. 在需要這樣治療的人類患者中治療認(rèn)知障礙如老年性癡呆，腦血管性癡呆，輕度認(rèn) 知損傷，注意缺損障礙，和/或帶有異常蛋白聚集的神經(jīng)變性癡呆癥，特別是阿爾茨海默氏 病或病癥，及其他氧化應(yīng)激參與的癡呆癥的方法，所述方法包括以有效治療量向患者給予 權(quán)利要求1的化合物。
6. 如權(quán)利要求1中任何一項(xiàng)所定義的化合物作為用于生物學(xué)測(cè)定的反應(yīng)劑的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及合成一系列咖啡酸和阿魏酸的同二聚體。結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。通過(guò)變換接頭，調(diào)節(jié)其對(duì)β-淀粉樣蛋白自聚集的抑制作用和自由基清除能力，使其能同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)。它們可被制成適當(dāng)?shù)乃幬飫┬陀糜谥委煱柎暮Ｄ喜?，及與β-淀粉樣蛋白和氧化應(yīng)激有關(guān)的疾病。
【IPC分類】A61K31-165, A61K31-167, C07C235-38, C07C235-34, A61P25-28, C07C231-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104557588
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410325895
【發(fā)明人】皮榮標(biāo), 何細(xì)新, 楊曉紅, 姜伊鳴, 陳紫薇, 陳美惠, 王勝男, 文石軍, 劉培慶
【申請(qǐng)人】中山大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年7月3日