左旋沙丁胺醇中間體及左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的合成方法
【專利說(shuō)明】
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及與同一個(gè)碳架連接的氨基和羥基的碳環(huán)化合物的制備，具體涉及左旋 沙丁胺醇中間體及左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的制備。
【背景技術(shù)】
[0003] 沙丁胺醇于1962年由英國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，由英國(guó)葛蘭素公司開(kāi)發(fā)，是P腎上腺素受體 激動(dòng)藥，被廣泛用于治療哮喘。其化學(xué)結(jié)構(gòu)用式I表示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新的合成左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的方法，它包括： i)式1化合物2-鹵代-1-(2, 2-二甲基-4-氫-苯并[d][l，3]二氧六環(huán)）-6-乙酮 與有機(jī)胺發(fā)生霍夫曼烷基化反應(yīng)制得式2化合物
其中式1化合物中X為溴或氯，有機(jī)胺為1，1-二甲基乙胺或芐基叔丁基胺； ii)式2化合物經(jīng)還原反應(yīng)制得式3化合物
Hi)用光學(xué)純的有機(jī)酸拆分式3化合物得到式4化合物
其中光學(xué)純的有機(jī)酸選自D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(+)-二對(duì)甲基苯 甲酰酒石酸中的任--種； iv)式4化合物加鹽酸脫保護(hù)制得式5化合物左旋沙丁胺醇鹽酸鹽
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟i)中選用的溶劑選自四氫呋喃、 1，4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、二氯甲烷、丙酮中的任一一種。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶劑優(yōu)選四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二 氯甲烷或丙酮中的任一一種。
4. 如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述溶劑更優(yōu)選為四氫呋喃或1，4-二 氧六環(huán)。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟i)所選用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉或 三乙胺中的任一一種；堿的加入量為式1化合物的1~3倍當(dāng)量。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟i)所述的有機(jī)胺加入量為式1化合物 的1. 5~5倍當(dāng)量。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟i)的反應(yīng)溫度控制在40~70°C。
8. 應(yīng)用權(quán)利要求1所述的方法制得的左旋沙丁胺醇中間體，結(jié)構(gòu)式如式2化合物所示。
【專利摘要】本發(fā)明為左旋沙丁胺醇中間體及左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的合成方法，涉及左旋沙丁胺醇中間體及由中間體制備左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的方法。該方法由2-鹵代-1-(2,2-二甲基-4-氫-苯并[d][1,3]二氧六環(huán))-乙酮與有機(jī)胺發(fā)生霍夫曼烷基化反應(yīng)制得式2化合物，結(jié)構(gòu)式如下所示：再由式2化合物經(jīng)還原反應(yīng)、光學(xué)純的有機(jī)酸拆分，最后加鹽酸脫保護(hù)制得左旋沙丁胺醇鹽酸鹽。該方法無(wú)需經(jīng)過(guò)苯環(huán)上羥基保護(hù)、脫保護(hù)等過(guò)程，減少了保護(hù)、脫保護(hù)和提純工序，合成路線短，操作簡(jiǎn)單，同時(shí)無(wú)需使用硼烷-硫醚作為還原劑，實(shí)現(xiàn)了安全環(huán)保的目的。
【IPC分類】C07D319-08, C07C213-06, C07C215-60
【公開(kāi)號(hào)】CN104557572
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410838874
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】上海默學(xué)醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年12月30日