專利名稱：一種雷尼替丁堿及其鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種雷尼替丁堿及其鹽酸鹽的合成方法，屬于醫(yī)藥化工原料合成方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸雷尼替丁是一種H2-受體拮抗劑，它對(duì)生理性和五肽胃泌素等引起的胃酸分泌有明顯抑制作用，比西咪替丁強(qiáng)4-6倍且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)外臨床認(rèn)為是當(dāng)前治療消化性潰瘍比較理想的藥物。美國(guó)專利US5696275公開(kāi)了一種雷尼替丁堿的合成工藝，是將2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺與1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯在水中反應(yīng)后，在45～50℃下攪拌加熱，反應(yīng)3～4小時(shí)，然后用鹽酸酸化，使用氯仿提取，再用碳酸鉀堿化，加入低碳醇類(異丙醇等)共沸除水后，加入正己烷，降溫結(jié)晶，得到雷尼替丁堿?，F(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的方法中，使用多種有機(jī)溶劑，如氯仿、異丙醇和正己烷等，不但在生產(chǎn)中增加了費(fèi)用，并且使用的溶劑在雷尼替丁堿中殘留，會(huì)在制備鹽酸雷尼替丁時(shí)產(chǎn)生影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種工藝簡(jiǎn)單、減少有機(jī)溶劑使用、成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)的雷尼替丁堿和鹽酸雷尼替丁的合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的一種雷尼替丁堿的合成方法，其特征在于它是由2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺與1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯直接在水相中反應(yīng)并結(jié)晶析出雷尼替丁堿。
所述雷尼替丁堿的合成方法，包括將摩爾比為1.04∶1的2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺與1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯加入水中，升溫至48-52℃，于真空度0.02～0.05Mpa反應(yīng)4.5小時(shí)，反應(yīng)完畢降溫，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝11.0-11.4，抽濾，濾液降溫至0～2℃，結(jié)晶12小時(shí)，離心甩濾，用純化水漂洗濾餅，得雷尼替丁堿濕品。
所述雷尼替丁堿的合成方法，包括將367.5kg 2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺與655kg純化水加入反應(yīng)罐中，攪拌下加入1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯245kg，緩慢升溫至48-52℃，控制真空度0.02～0.05Mpa，保溫反應(yīng)4.5小時(shí)，反應(yīng)完畢；用冷鹽水將料液降溫至25℃～35℃，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝11.00-11.40，抽濾至結(jié)晶罐，降溫至0～2℃結(jié)晶，冷凍12小時(shí)甩濾，用50-70kg純化水漂洗濾餅，得雷尼替丁堿濕品。
一種鹽酸雷尼替丁的合成方法，其特征在于將雷尼替丁堿溶于乙醇中與鹽酸反應(yīng)，制備得到鹽酸雷尼替丁。
所述鹽酸雷尼替丁的合成方法，包括將上述雷尼替丁堿濕品中的水去除后，溶于乙醇中與鹽酸反應(yīng)，制備得到鹽酸雷尼替丁。
所述的鹽酸雷尼替丁合成方法，包括A、將雷尼替丁堿于真空度0.0g～0.098Mpa，溫度65℃以下濃縮后加入乙醇攪拌溶解，過(guò)濾；B、將步驟A的濾液用鹽酸-乙醇液調(diào)pH值至6.2～6.8，降溫至0℃以下，加入晶種攪拌結(jié)晶，保持6小時(shí)，甩濾，用冷凍乙醇漂洗濾餅，烘干得雷尼替丁鹽酸鹽。
上述任一種的鹽酸雷尼替丁合成方法，包括將雷尼替丁堿的乙醇溶液用鹽酸-乙醇液調(diào)pH值至6.2～6.8，降溫至0℃以下，加入晶種攪拌結(jié)晶，保持6小時(shí)，甩濾，用冷凍乙醇漂洗濾餅，烘干得雷尼替丁鹽酸鹽。
所述的鹽酸雷尼替丁合成方法，還包括將雷尼替丁堿的乙醇溶液降溫達(dá)到3-8℃，開(kāi)啟攪拌，然后向罐內(nèi)緩慢、均勻加入鹽酸-乙醇液調(diào)pH值至6.2～6.8，降溫加入晶種，至0℃以下攪拌結(jié)晶，保持6小時(shí)，甩濾，用冷凍乙醇漂洗濾餅2次，甩干得雷尼替丁鹽酸鹽濕品。
上述的鹽酸雷尼替丁合成方法，包括將雷尼替丁鹽酸鹽濕粉過(guò)篩，控制溫度為75～90℃，真空度＞0.0g4Mpa，烘干6小時(shí)，得鹽酸雷尼替丁成品℃本發(fā)明雷尼替丁堿及其鹽酸鹽的合成方法技術(shù)進(jìn)步效果是工藝簡(jiǎn)單，制備雷尼替丁堿的過(guò)程中不使用有機(jī)溶媒，成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。
具體實(shí)施例方式
1、將367.5kg 2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺與655kg純化水加入反應(yīng)罐中，攪拌下加入1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯245kg，兩反應(yīng)物的摩爾比為1.04∶1，緩慢升溫至48-52℃，控制真空度0.02～0.05Mpa，保溫反應(yīng)4.5小時(shí)，反應(yīng)完畢。
用冷鹽水將料液降溫至25℃～35℃左右，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)堿，用pH計(jì)測(cè)定，至pH＝11.00-11.40，調(diào)堿完畢，抽濾至結(jié)晶罐，降溫至0～2℃結(jié)晶，冷凍12小時(shí)甩濾，每離心機(jī)用50-70kg純化水漂洗濾餅，得雷尼替丁堿濕品。反應(yīng)方程式如下 2、將濕雷尼替丁堿投入濃縮罐，罐內(nèi)溫度65℃以下，真空度0.09～0.098Mpa下，蒸水，蒸水完畢，抽乙醇入濃縮罐，攪拌溶解，過(guò)濾至鹽酸雷尼替丁結(jié)晶罐。
3、將結(jié)晶罐內(nèi)的料液用夾套鹽水使料液溫度降低到3-8℃，開(kāi)啟攪拌，然后向罐內(nèi)緩慢、均勻加入鹽酸-乙醇液調(diào)酸，調(diào)pH值至6.2～6.8，降溫，加入晶種，至0℃以下攪拌結(jié)晶，保持6小時(shí)左右。反應(yīng)方程式如下
4、打開(kāi)結(jié)晶罐放料閥，使結(jié)晶料液放入離心機(jī)甩濾，每離心機(jī)用50-60kg冷凍乙醇漂洗濾餅兩次，甩干，得雷尼替丁鹽酸鹽濕品。
5、將濕粉過(guò)篩，轉(zhuǎn)移至雙錐干燥器內(nèi)，打開(kāi)雙錐夾套熱水閥門(mén)，控制熱水溫度為75～90℃，真空度＞0.094Mpa，烘干6小時(shí)左右，得成品。
本發(fā)明列舉的實(shí)施例旨在更進(jìn)一步地闡明這種雷尼替丁堿及其鹽酸鹽的合成方法，而不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制，用本發(fā)明實(shí)施例得到的產(chǎn)品和經(jīng)由本發(fā)明權(quán)利要求書(shū)所述均可得到雷尼替丁堿和鹽酸雷尼替丁產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種雷尼替丁堿的合成方法，其特征在于它是由2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺與1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯直接在水相中反應(yīng)并結(jié)晶析出雷尼替丁堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述雷尼替丁堿的合成方法，其特征在于將摩爾比為1.04∶1的2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺與1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯加入水中，升溫至48-52℃，于真空度0.02～0.05Mpa反應(yīng)4.5小時(shí)，反應(yīng)完畢降溫，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝11.0-11.4，抽濾，濾液降溫至0～2℃，結(jié)晶12小時(shí)，離心甩濾，用純化水漂洗濾餅，得雷尼替丁堿濕品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述雷尼替丁堿的合成方法，其特征在于將367.5kg2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺與655kg純化水加入反應(yīng)罐中，攪拌下加入1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯245kg，緩慢升溫至48-52℃，控制真空度0.02～0.05Mpa，保溫反應(yīng)4.5小時(shí)，反應(yīng)完畢；用冷鹽水將料液降溫至25℃～35℃，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝11.00-11.40，抽濾至結(jié)晶罐，降溫至0～2℃結(jié)晶，冷凍12小時(shí)甩濾，用50-70kg純化水漂洗濾餅，得雷尼替丁堿濕品。
4.一種鹽酸雷尼替丁的合成方法，其特征在于將雷尼替丁堿溶于乙醇中與鹽酸反應(yīng)，制備得到鹽酸雷尼替丁。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述鹽酸雷尼替丁的合成方法，其特征在于將雷尼替丁堿濕品中的水去除后，溶于乙醇中與鹽酸反應(yīng)，制備得到鹽酸雷尼替丁。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸雷尼替丁合成方法，其特征在于A、將雷尼替丁堿于真空度0.09～0.098Mpa，溫度65℃以下濃縮后加入乙醇攪拌溶解，過(guò)濾；B、將步驟A的濾液用鹽酸-乙醇液調(diào)pH值至6.2～6.8，降溫至0℃以下，加入晶種攪拌結(jié)晶，保持6小時(shí)，甩濾，用冷凍乙醇漂洗濾餅，烘干得雷尼替丁鹽酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的鹽酸雷尼替丁合成方法，其特征在于將雷尼替丁堿的乙醇溶液用鹽酸-乙醇液調(diào)pH值至6.2～6.8，降溫至0℃以下，加入晶種攪拌結(jié)晶，保持6小時(shí)，甩濾，用冷凍乙醇漂洗濾餅，烘干得雷尼替丁鹽酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的鹽酸雷尼替丁合成方法，其特征在于將雷尼替丁堿的乙醇溶液降溫達(dá)到3-8℃，開(kāi)啟攪拌，然后向罐內(nèi)緩慢、均勻加入鹽酸-乙醇液調(diào)pH值至6.2～6.8，降溫加入晶種，至0℃以下攪拌結(jié)晶，保持6小時(shí)，甩濾，用冷凍乙醇漂洗濾餅2次，甩干得雷尼替丁鹽酸鹽濕品。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的鹽酸雷尼替丁合成方法，其特征在于將雷尼替丁鹽酸鹽濕粉過(guò)篩，控制溫度為75～90℃，真空度＞0.094Mpa，烘干6小時(shí)，得鹽酸雷尼替丁成品。
全文摘要
本發(fā)明提供一種工藝簡(jiǎn)單、減少有機(jī)溶劑使用、成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)的雷尼替丁堿和鹽酸雷尼替丁的合成方法。其特征在于它是由2－[[[5－(二甲氨基)甲基－2－呋喃基]甲基]硫代]乙胺與1－甲硫基－1－甲胺基－2－硝基乙烯直接在水相中反應(yīng)并結(jié)晶析出雷尼替丁堿。合成方法包括將摩爾比為1.04∶1的2－[[[5－(二甲氨基)甲基－2－呋喃基]甲基]硫代]乙胺與1－甲硫基－1－甲胺基－2－硝基乙烯加入水中，升溫至48－52℃，于真空度0.02～0.05MPa反應(yīng)4.5小時(shí)，反應(yīng)完畢降溫，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH＝11.0－11.4，抽濾，濾液降溫至0～2℃，結(jié)晶12小時(shí)，離心甩濾，用純化水漂洗濾餅，得雷尼替丁堿濕品；將雷尼替丁堿溶于乙醇中與鹽酸反應(yīng)，制備得到鹽酸雷尼替丁，產(chǎn)品符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號(hào)C07D307/00GK1724526SQ20051001267
公開(kāi)日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2005年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月11日
發(fā)明者李勇, 王 忠, 王月輝, 張士文, 梁平珍, 劉光宇 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司