一種奧氮平中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種奧氮平關(guān)鍵中間體4-氨基-2-甲 基-10H-噻吩[2,3-b] [1，5]_苯二氮蕈鹽酸鹽（II)的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2, 3-b] [1，5]-苯二氮簞是目前工業(yè)上用來合成奧 氮平的主要中間體。奧氮平又稱再普樂（Olanzapine)，是一種適用于精神分裂癥或其他精 神障礙急性期和日常服用藥物，具有治療和維持作用，該類化合物在英國專利[GB1533235] 中公開。臨床試驗它比氟哌啶醇等其他抗精神病藥物有更好的療效和更小的副作用，隨著 人類生活節(jié)奏的日益加快和生活壓力的不斷提高，該類藥物市場前景看好。
[0003] 對奧氮平目前廣泛采用的工業(yè)化的方法，王亞平等在中國專利[CN101723955A] 中進行綜述。多數(shù)工藝中，4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b] [1，5]_苯二氮簞是不可或 缺的關(guān)鍵中間體。
[0004] 對于4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b] [1，5]_苯二氮蕈鹽酸鹽（II)的合 成，主要的合成方法是通過對2_(2_硝基苯胺基）_5_甲基噻吩_3_腈（I)的還原得到， 多數(shù)專利講述的方法是通過氯化亞錫還原得到[鐘慧娟等CN102234285A]，但是由于氯 化亞錫溶液毒性大，且反應(yīng)過程中使用量較大，三廢的產(chǎn)生量較大；王亞平等在中國專 利[CN101723955A]中提出用鐵粉還原替代氯化亞錫，其原料易得，實驗條件溫和，但是 反應(yīng)收率中等，是一條比較實用但仍需優(yōu)化的合成路線；2011年底，鄒清華等在中國專 利[CN102199162A]中采用氯化亞錫催化，次磷酸鈉輔助還原的方法制備4-氨基-2-甲 基-10H-噻吩[2,3-b] [1，5]_苯二氮草鹽酸鹽（II)，使得氯化亞錫溶液的摩爾用量降為 20-50 %，產(chǎn)率與直接使用氯化亞錫還原方法相當(dāng)，但是未見產(chǎn)業(yè)化報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種奧氮平關(guān)鍵中間體4-氨基-2-甲 基-10H-噻吩[2, 3-b] [1，5]-苯二氮蕈鹽酸鹽（II)的合成方法。
[0006] 本發(fā)明方法是：
[0007] 以2_ (2_硝基苯胺基）_5_甲基噻吩_3_腈（I)為原料，在酸性條件下，用金屬錫 粉做還原劑，順利得到產(chǎn)物4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b] [1，5]_苯二氮簞鹽酸鹽 (II)。反應(yīng)方程式如下：
[0008]
【主權(quán)項】
1. 一種奧氮平中間體的合成方法，其特征在于該方法是以2-(2-硝基苯胺基）-5-甲 基噻吩-3-腈I為原料，在酸性條件下，用金屬錫粉做還原劑，順利得到產(chǎn)物4-氨基-2-甲 基-IOH-噻吩[2, 3-b] [1，5]-苯二氮蕈鹽酸鹽II ;反應(yīng)方程式如下：
2. 如權(quán)利要求1所述的一種奧氮平中間體的合成方法，其特征在于該方法具體是： 在裝有溫度計、攪拌器的反應(yīng)容器中加入2- (2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈I，加 入一定量的乙醇溶液使其溶解，加入一定濃度一定量鹽酸溶液和錫粉，控制反應(yīng)溫度60? 85°C，反應(yīng)4?7h后抽濾即得到4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2, 3-b] [1，5]-苯二氮簞鹽 酸鹽II。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的一種奧氮平中間體的合成方法，其特征在于所述的 2-(2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈與錫粉的摩爾比為I :1. 5?2. 5。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的一種奧氮平中間體的合成方法，其特征在于所述的 2- (2-硝基苯胺基）_5_甲基噻吩_3_腈與錫粉的摩爾比為1:1. 6。
5. 如權(quán)利要求2所述的一種奧氮平中間體的合成方法，其特征在于所述的乙醇溶液為 無水乙醇或重量百分比為95 %的乙醇水溶液。
6. 如權(quán)利要求2所述的一種奧氮平中間體的合成方法，其特征在于所述的2-(2-硝基 苯胺基）-5_甲基噻吩-3-腈與乙醇溶液的重量比為1 :5?10。
7. 如權(quán)利要求2所述的一種奧氮平中間體的合成方法，其特征在于所述的2-(2-硝基 苯胺基）-5_甲基噻吩-3-腈與乙醇溶液的重量比為1:8。
8. 如權(quán)利要求2所述的一種奧氮平中間體的合成方法，其特征在于所述的鹽酸溶液的 重量百分比濃度為10?20 %，所述的鹽酸溶液與2-(2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈 的摩爾比為3?10 :1。
9. 如權(quán)利要求2所述的一種奧氮平中間體的合成方法，其特征在于所述的鹽酸溶液的 重量百分比濃度為15 %，所述的鹽酸溶液與2-(2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈的摩 爾比為6 :1。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種奧氮平中間體的合成方法。該方法是以2-（2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈I為原料，在酸性條件下，用金屬錫粉做還原劑，順利得到產(chǎn)物4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮 鹽酸鹽II。本方法以錫粉代替氯化亞錫進行還原反應(yīng)，避免使用有毒氯化亞錫溶液，符合綠色化學(xué)概念；使用錫粉還原（化合價從0價到+4價），與氯化亞錫（化合價從+2價到+4價）相比，摩爾使用量減半，后處理簡單，污染少，成本低，適宜工業(yè)化推廣。
【IPC分類】C07D495-04
【公開號】CN104530077
【申請?zhí)枴緾N201410843629
【發(fā)明人】徐偉明, 沈佳斌, 吳祝建, 周夏霖, 葉萍萍, 章鵬飛
【申請人】杭州師范大學(xué)
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月29日