專利名稱:苯甲酰乙酸酯衍生物及其制備方法
本發(fā)明涉及如下結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的某些新型苯甲酰乙酸酯衍生物，它作為合成藥物、特別是抗菌劑是有用的中間體，以及其制備方法。
式中R是低級(jí)烷基、X是囟原子以及Y是氯或溴原子。
我們已發(fā)現(xiàn)在抗菌的喹諾酮羧酸類似物的8-位上導(dǎo)入氯原子或溴原子得到活性的增強(qiáng)。
于是，8-氯-或8-溴-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-取代的氨基-4-氧-3-喹諾酮羧酸衍生物業(yè)已被發(fā)現(xiàn)是有用的抗菌劑。
本發(fā)明的化合物可以通過結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的苯甲酰氯衍生物和丙二酸二烷基酯在乙醇化鎂的存在下縮合得到苯甲酰酯(Ⅲ)，以及然后該酯(Ⅲ)通過以酸性水溶液處理，脫羧作用來制備。

或中R和R′是每個(gè)獨(dú)立的低級(jí)烷基、X是囟原子以及Y是氯或溴原子。
該縮合反應(yīng)可以通過上述兩種反應(yīng)劑在一種惰性溶劑(例如乙醚、甲苯以及諸如此類中)于溫度為-50～50℃(較佳溫度為從-20℃到室溫)下進(jìn)行處理來實(shí)現(xiàn)。上述條件能夠使該反應(yīng)在10分鐘至20小時(shí)內(nèi)以完成。
脫羧反應(yīng)可以通過使酯(Ⅲ)在催化量的對(duì)一甲苯磺酸的存在下、在水溶液中回流30分鐘至20小時(shí)時(shí)間來實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，通過下述流程可以轉(zhuǎn)換成新的有價(jià)值的抗菌劑。
以下實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例12-(2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰基)-丙二酸二乙酯將0.77克鎂條(屑)和0.4毫升四氯化碳加入至5.3毫升無水乙醇中。向該攪拌的懸浮液在20-40℃、于40分鐘內(nèi)滴加入4.89克丙二酸二乙酯和8.5毫升無水乙醇(在21.3毫升甲苯中)的溶液。使該混合物在50-60℃攪拌2小時(shí)，然后在丙酮-干冰浴中冷卻。將6.0克2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰氯在7.1毫升無水甲苯的溶液，于-18～-13℃、在10分鐘內(nèi)滴加入所得的溶液中。使該混合物于2小時(shí)里逐漸溫?zé)嶂潦覝?，然后和含?.1毫升濃硫酸的17毫升冰水混合。收集產(chǎn)生的有機(jī)層以及水層用甲苯萃取。合并有機(jī)層后用水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，給出9.68克標(biāo)題化合物，為淡黃色油。
實(shí)施例22-(2，3-二氯-4，5-二氟苯甲?；?乙酸乙酯向9.71克2-(2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰基)丙二酸二乙酯在11.2毫升水的乳濁液中加入11.2毫克對(duì)一甲苯磺酸，并在強(qiáng)烈攪拌下回流3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用7%的碳酸鈉水溶液洗滌，然后用水連續(xù)洗滌，再用無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物從正-己烷中重結(jié)晶，給出4.24克標(biāo)題化合物，為粉狀晶體，熔點(diǎn)52-53℃。
對(duì)C11H8Cl2F2O3的分析(%)，計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，44.47(44.59);H，2.71(2.65)。
實(shí)施例32-(3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基丙二酸二乙酯向3.93克乙醇鎂懸浮液在20-25℃、于25分鐘內(nèi)滴加入4.65克丙二酸二乙酯(在30毫升無水甲苯中)的溶液。該混合物在50-60℃攪拌3小時(shí)，然后在丙酮-干冰浴上冷卻。將.765克3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯(在15毫升無水甲苯中)的溶液，在-16-0℃、于25分鐘內(nèi)滴加入上述所得的溶液中?；旌衔镌诘陀?℃下攪拌2.5小時(shí)，然后進(jìn)一步在室溫下攪拌40分鐘，以及然后和15毫升(含1毫升濃硫酸)的冰水混合。收集產(chǎn)生的有機(jī)層，水層用甲苯萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，給出11.44克標(biāo)題化合物，為淡黃色油。
實(shí)施例42-(3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲?；?乙酸乙酯向11.44克2-(3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲?；?丙二酸二乙酯(在16毫升水中)的乳濁液中加入15毫克對(duì)一甲苯磺酸，并在強(qiáng)烈攪拌下回流3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物通過硅膠色譜用二氯甲烷-正-己烷(1∶1)洗脫純化，給出4.56克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)47-51℃。
對(duì)C11H8Br-ClF2O3的分析(%)，計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，38.68(37.94);H，2.36(2.19)。
在實(shí)施例1和3中起始物料是通過下述方法合成的。
參考實(shí)施例1N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺向28.2克3，4-二氟苯胺慢慢加入30毫升乙酐。讓其靜置30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入100毫升冰水中。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，并用水充分洗滌，給出34.7克標(biāo)題化合物，為無色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)127-127.5℃。
對(duì)C8H7F2NO的分析(%)，計(jì)算值(實(shí)施值)C，56.14(56.15)H，4.12(4.06);N，8.18(8.00)。
參考實(shí)施例24，5-二氟-2-硝基苯胺向48克N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺(在140毫升濃硫酸中)的溶液，在-1℃-3℃、于50分鐘內(nèi)、在冰一鹽浴中、在攪拌下滴加入56毫升(d1.42)濃硝酸。在3-16℃經(jīng)攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入560毫升冰水中。產(chǎn)生的沉淀通過過濾收集，用冷卻的水充分洗滌，給出55.3克N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)乙酰胺。
將70克N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)乙酰胺(在110毫升濃鹽酸和440毫升乙醇中的溶液)，回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入1.5升冰水中，產(chǎn)生的沉淀通過過濾收集，并用冷卻的水充分洗滌，給出53.2克標(biāo)題化合物，為黃色棱晶，熔點(diǎn)109-109.5℃。
對(duì)C6H4F2N2O2的分析(%)，計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，41.39(41.29);H，2.32(2.31);N，16.09(15.96)。
參考實(shí)施例32-氯-3，4-二氯-6-硝基苯胺向20克4，5-二氟-2-硝基苯胺(在200毫升乙酸中)于13-15℃在45分鐘內(nèi)鼓泡通入氯氣后。將反應(yīng)混合物傾入500毫升冰水中并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用6%碳酸鈉水溶液和水接連洗滌、再用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。殘留物用硅膠色譜以二氯甲烷-正-己烷(1∶4)洗脫提純化并進(jìn)一步從己烷中重結(jié)晶，給出2.91克標(biāo)題化合物為黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)86～85℃。
對(duì)C6H3ClF2N2O2的分析(%)，計(jì)算值(實(shí)施值)C，34，56(34，58);H，1.45(1，37);N，13.43(13，41)參考實(shí)施例42，3-二氯-4，5-二氟硝基苯向2.2克無水氯化銅和2.63克2-氯-3，4-二氟-6-硝基苯胺(在20毫升無水乙腈中)的混合物，在46-55℃于9分鐘內(nèi)滴加入2.0克亞硝酸叔丁酯。在同樣的溫度下經(jīng)攪拌13分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入冷卻的20毫升10%稀鹽酸中，并用苯萃取。有機(jī)層用稀鹽酸和水接連洗滌，再用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得的殘留物通過硅膠色譜以二氯甲烷-正-己烷(1∶5)洗脫純化，給出2.47克標(biāo)題化合物，為黃色油。
磁核共振數(shù)據(jù)NMR(δ在CDCl3中)，7.75(dd，J＝7.0，8.8HZ)參考實(shí)施例52，3-二氯-4，5-二氟苯胺向1.9克鐵粉在3毫升水中的懸浮液，在強(qiáng)烈的攪拌下，于50-60℃慢慢加入0.4毫升濃鹽酸。在與7毫升乙醇混合后，將在3毫升乙醇中的2.47克2，3-二氯-4，5-二氟硝基苯于54-66℃、在20分鐘內(nèi)滴加入懸浮液中。在同樣的溫度攪拌4小時(shí)后，使該熱的反應(yīng)混合物和苯混合，過濾并用5毫升熱的乙醇和20毫升苯接連洗滌不溶物。濾液和洗液合并并和冰水混合。收集產(chǎn)生的有機(jī)層，用水洗滌、再用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。產(chǎn)生的殘留物通過硅膠色譜用以二氯甲烷一正-己烷(1∶3)洗脫純化，給出0.89克無色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)94-97.5℃。
核磁共振數(shù)據(jù)NMR(δ在CDCl3中)，6.52(dd，J＝7.0，11.4HZ)參考實(shí)施例62，3-二氯-4，5-二氟重氮苯四氟硼酸鹽向0.88克2，3-二氯-4，5-二氟苯胺(在10毫升42%氟硼酸中)的懸浮液在強(qiáng)烈攪拌下，于-15-0℃在14分鐘內(nèi)，加入在1毫升水中的0.43克亞硝酸鈉。在同樣的溫度下經(jīng)攪拌3小時(shí)后，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用42%氟硼酸洗滌，然后用乙醚洗滌，給出0.66克標(biāo)題化合物，為白色粉狀結(jié)晶，熔點(diǎn)211℃(分解)。
紅外光譜(KBr，Cm-1)，2300(CN)參考實(shí)施例72.3-二氯-4，5-二氟芐腈將0.65克2，3-二氯-4，5-二氟重氮苯四氟硼酸鹽于10分鐘內(nèi)、在強(qiáng)烈攪拌下，在室溫下分批地加入到0.4克氰化亞銅、0.58克氰化鉀和0.12克碳酸鈉(在10毫升水中)的溶液中。在該混合物經(jīng)攪拌2.8小時(shí)后，把20毫升苯加入到懸浮液中，然后該混合物攪拌15分鐘。通過過濾收集不溶液，并用苯洗滌。濾液和洗液合并用水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。產(chǎn)生的殘留物通過硅膠色譜從二氯甲烷-正-己烷(1∶3)洗脫純化，給出0.15克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)46.5-49.5℃。
核磁共振數(shù)據(jù)NMR(δ在CDCl3中)7.49(dd，J＝7.3，8.6HZ)紅光數(shù)據(jù)(KBr，Cm-1)，2260(CN)質(zhì)譜數(shù)據(jù)m/e207(M+)，209(M++2)，211(M++4);
以C7HCl2F2N計(jì)算的分子量207.99參考實(shí)施例82，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰胺1.0克2，3-二氯-4，5-二氟芐腈(在2.5毫升濃硫酸中)的溶液在90-100℃攪拌30分鐘，然后冷卻。將殘留物傾入冰水中，以及通過濾收集所產(chǎn)生的沉淀，并從苯中重結(jié)晶給出0.51克標(biāo)題化合物，為無色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)153-155℃。
對(duì)C7H3Cl2F2NO的分析(%)，計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，37.20(37.24;H，1.34(1.33);N，6.20(6.15)參考實(shí)驗(yàn)例92，3-二氯-4，5-二氟苯甲酸將0.5克2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰胺和2.5毫升18N硫酸的混合物，在125-135℃攪拌9小時(shí)，然后傾入冰水中。靜置過夜后，通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，并從己烷一苯中重結(jié)晶，給出0.3克標(biāo)題化合物，為無色棱晶。
對(duì)C7H2Cl2F2O2的分析(%)，計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，37.04(37.23);H，0.89(0.93)。
參考實(shí)施例102，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰氯將9.3克2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酸和0.013毫升二甲基甲酰胺(在40毫升亞硫酰氯中)的溶液回流2.5小時(shí)，然后濃縮。產(chǎn)生的殘留物在氮?dú)夥障抡麴s純化，給出8.7克標(biāo)題化合物，為淡黃色油，沸點(diǎn)123-125℃/40毫米汞柱。
核磁共振數(shù)據(jù)NMR(δ在CDCl3中)，7.89(d d，J＝7.5，9.7HZ)。
參考實(shí)施例112-溴-3，4-二氟-6-硝基苯胺向3.7克4，5-二氟-2-硝基苯胺(在27毫升乙酸中)的溶液，在50-56℃滴加入6.8克溴，并攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入60毫升冰水中，并通過過濾收集所產(chǎn)生的沉淀，再用水充分洗滌，給出4.7克標(biāo)題化合物，為黃色棱晶，熔點(diǎn)105℃。
對(duì)C6H3Br F2N2O2的分析(%)，計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，28.48(28.62);H1.20(1.15);N，11.07(11.00)。
參考實(shí)施例123-溴-2-氯-4，5-二氟硝基苯向3.1克無水氯化銅和4.6克2-溴-3，4-二氟-6-硝基苯胺(在30毫升無水乙腈中)的混合物，于51-56℃、在5分鐘內(nèi)滴加入2.8克亞硝酸叔丁酯。在同樣的溫度下經(jīng)攪拌8分鐘后，將該反應(yīng)混合物傾入冷卻的30毫升10%稀鹽酸中，并用苯萃取。有機(jī)層用稀鹽酸和水接連洗滌，再用無水硫酸鈉干燥并濃縮。產(chǎn)生的殘留物通過硅膠色譜以二氯甲烷-正-己烷(1∶5)洗脫純化，得到4.0克標(biāo)題化合物。
核磁共振數(shù)據(jù)NMR(δ在CDCl3中)，7.79(d，J＝7.0 8.8HZ)參考實(shí)施例133-溴-2-氯-4.5-二氟苯胺向38.6克鐵粉在40毫升水中的懸浮液，于50-60℃和在強(qiáng)烈攪拌下，慢慢加入5毫升濃鹽酸。在與100毫升乙醇混合后，將58.8克3-溴-2-氯-4，5-二氟硝基苯于60-75℃、在30分鐘內(nèi)，分批地加入到上述懸浮液中。經(jīng)攪拌70分鐘后，使熱的反應(yīng)混合物過濾，不溶物用30毫升熱的乙醇和100毫升苯接連洗滌。把濾液和洗液合并，并和冰水混合。產(chǎn)生的有機(jī)層用水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。所得的殘留物通過硅膠色譜以二氯甲烷-正-己烷(1∶1)洗脫純化，得到34.5克標(biāo)題化合物，為淡棕色棱晶，熔點(diǎn)85-86℃。
參考實(shí)施例143-溴-2-氯-4，5-二氟重氮苯四氟硼酸鹽向30.1克3-溴-2-氯-4，5-二氟苯胺(在180毫升42%氟硼酸中)的懸浮液，在強(qiáng)烈攪拌下，于-9-1℃、在40分鐘內(nèi)，加入在30毫升水中的12克亞硝酸鈉。經(jīng)攪拌1.5小時(shí)后，通過過濾水集產(chǎn)生的沉淀，并用42%氟硼酸洗滌，然后用乙醚洗滌，給出35.6克標(biāo)題化合物，為淡黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)300℃紅外數(shù)據(jù)(KBr，Cm-1);2280(-N≡N+)參考實(shí)施例153-溴-2-氯-4，5-二氟芐腈把35.6克3-溴-2-氯-4，5-四氟硼酸于40分鐘內(nèi)在強(qiáng)烈的攪拌下、于室溫分批加入到18.67克氰化亞銅、27.14克氰化鉀和5.52克碳酸鈉(在200毫升水中)的溶液中。將混合物攪拌4.5小時(shí)后，加入250毫升苯成懸浮液，然后把混合物攪拌25分鐘。通過過濾收集不溶物，并用苯洗滌。使濾液和洗液合并，并用水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。所得的殘留物通過硅膠色譜以二氯甲烷-正-己烷(1∶3)洗脫純化，并從正-己烷-二氯甲烷中重結(jié)晶，給出10.9克標(biāo)題化合物，為亮黃針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)71-72.5℃。
對(duì)C7H BrCl FFN的分析(%)，計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，33.31(32.22);H，0.40(0.31);N，5.55(5.48)。
參考實(shí)施例163-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸把9.8克3-溴-2-氯-4，5-二氟芐腈(在10毫升濃硫酸中)的溶液，在100℃攪拌35分鐘。經(jīng)冷卻后，將50毫升18N硫酸和10毫升水加入到該反應(yīng)混合物中。反應(yīng)混合物在100℃被攪拌4小時(shí)，然后傾入300毫升冰水中。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用水充分洗滌，并從二氯甲烷-正-己烷中重結(jié)晶，給出9.24克標(biāo)題化合物，為無色棱晶，熔點(diǎn)137.5-139.5℃對(duì)C7H2Br Cl F2O2的分析(%)，計(jì)算值(實(shí)測(cè)值)C，30.97(30.96);H，0.74(0.71)。
參考實(shí)施例173-溴-2-氯-4.5-二氟苯甲酰氯使9.0克3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸(在33毫升亞硫酰氯中)的溶液回流2.5小時(shí)，然后濃縮。所得的殘留物通過蒸餾法純化，給出8.8克標(biāo)題化合物，沸點(diǎn)109℃/22毫米汞柱。
核磁共振數(shù)據(jù)NMR(δ在CDCl3中)，7.93(d，J＝75.97HZ)
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的苯甲酰乙酸酯衍生物 其特征在于式中R是低級(jí)烷基、X是鹵原子以及Y是氯或溴原子。
2.一種結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 式中R是低級(jí)烷基、X是囟原子以及Y是氯或溴原子的制備方法，特征在于該方法包括由結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物 式中X和Y具有如上定義，和丙二酸酯縮合形成結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的苯甲酰丙二酸酯衍生物 式中R、X和Y具有如上定義，以及R′是獨(dú)立的低級(jí)烷基，以及將該酯(Ⅲ)脫羧基得到所需的化合物。
專利摘要
本發(fā)明涉及新型苯甲酰乙酸酯衍生物(I)，它作為合成抗菌劑是有用的中間體
文檔編號(hào)C07C67/32GK87100382SQ87100382
公開日1987年9月2日 申請(qǐng)日期1987年1月19日
發(fā)明者入倉(cāng)勉, 鈴江清吾, 村山哲, 平井敬三, 石崎孝義 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan