專(zhuān)利名稱(chēng):4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮衍生物的制備方法
本發(fā)明涉及4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備方法，該酮在3位碳上帶有羥基受到保護(hù)的羥基乙基，在4位碳上有4-乙基酰氧基。已經(jīng)知道，4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮衍生物是制備Carbapenem β-內(nèi)酰胺抗菌素(如噻吩阿霉素)和Penem β-內(nèi)酰胺抗菌素有用的中間體(參考文獻(xiàn)如Laide等人寫(xiě)的“Tetrahe-dronletters”，第23卷，2293頁(yè)，1982年版，和Yoshida等人寫(xiě)的“Chem.Pharm.Bull.”第29卷，2899頁(yè)，1981年版)。
乞今為止，合成4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮衍生物的方法已經(jīng)為人所知，例如，由6-氨基青霉烷酸合成(參考Yoshida等人寫(xiě)的“Chem.Parm.Bull.”第29卷，2899頁(yè)，1981年版);由蘇氨酸合成(參考Shiozaki等人寫(xiě)的“四面體”第39卷，2399頁(yè)，1983年版);由天冬氨酸合成(參考Laider等人寫(xiě)的“Tetrahedronletters”，第23卷，2293頁(yè)，1982年版)，等等。但是，這些方法不足的一點(diǎn)是為了在β-內(nèi)酰胺環(huán)的4位碳上引進(jìn)乙酰氧基而使用了工業(yè)上不受歡迎的重金屬，如乙酸汞和四乙酸鉛。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)了由烯醇甲硅烷醚和氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)制備一種新型β-內(nèi)酰胺化合物的方法，該方法在第3位碳上有O-被保護(hù)的羥乙基，在4位碳上有甲硅烷醚基，該方法已經(jīng)申請(qǐng)專(zhuān)利。本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)，采用上述β-內(nèi)酰胺化合物能夠很容易地制備4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了具有通式(Ⅱ)的4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備方法
式中R1是羥基保護(hù)基，將具有通式(Ⅰ)的β-內(nèi)酰胺化合物在堿的存在下，于有機(jī)溶劑中和乙酐反應(yīng)，然后除去N的保護(hù)基。
其中R1是羥基保護(hù)基，R2，R3，R4是C1至C4的低級(jí)烷基，苯基或芳烷基，R是N的保護(hù)基。
具有通式(Ⅰ)的β-內(nèi)酰胺化合物的制備是通過(guò)在具有通式(Ⅰ′)的β-內(nèi)酰胺化合物的N上引入取代基R，
式中R1，R2，R3，R4的定義同上。如本發(fā)明人的申請(qǐng)書(shū)(日本未審查專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)139797/1984)所揭示的，由下列反應(yīng)步驟能夠容易地得到具有通式(Ⅰ′)的，在4位碳上有甲硅醚基的β-內(nèi)酰胺化合物
具有通式(Ⅰ)的，帶N的保護(hù)基的β-內(nèi)酰胺化合物可通過(guò)將通式(Ⅰ′)的β-內(nèi)酰胺化合物與通式為R-X(其中R的定義同上，X是囟素)的試劑反應(yīng)得到。通式為R-X試劑的例子有三烷基甲硅烷囟(tria-lkyl-sily halide)，例如t-丁基二甲基甲硅烷氯，異丙基二甲基甲硅烷氯，異丁基二甲基甲硅烷氯，三甲基甲硅烷氯及類(lèi)似化合物，烷氧基乙二酰氯，芳烷氧基乙二酰氯或烯丙氧基乙二酰氯，如
及類(lèi)似的化合物。t-丁基二甲基甲硅烷氯是特別可取的，t-丁基二甲基甲硅烷基可以做為保護(hù)基引入。
將β-內(nèi)酰胺化合物(Ⅰ′)在堿存在下(如三乙胺和咪唑)，在溶劑(如DMF或二氯甲烷)中與通式為R-X的試劑反應(yīng)，消除氯化氫，然后蒸出溶劑，再萃取并蒸出萃取溶劑，能夠得到通式(Ⅰ)的化合物。
在通式(Ⅰ)β-內(nèi)酰胺化合物的3位碳上，對(duì)于羥基的R1的O-保護(hù)基例子有，通式(Ⅲ)的三烷基甲硅烷基
式中R5，R6，R7是C1至C4的低級(jí)烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，以及異丁基二甲基甲硅烷基，t-丁基，芐基，三氯乙氧基羰基，叔-丁氧基羰基，P-硝基芐氧基羰基，和類(lèi)似的化合物。叔-丁基二甲基甲硅烷基或異丙基二甲基甲硅烷基是特別可取，它們?cè)诜磻?yīng)過(guò)程中穩(wěn)定，并且可通過(guò)酸處理選擇性去除保護(hù)。通式(Ⅰ)內(nèi)酰胺化合物中的R2，R3，R4可以相同或不同，并可以從C1至C4的低級(jí)烷基中選擇，如甲基，乙基，異丙基，異丁基，叔丁基，苯基，芐基或芳烷基如P-硝基芐基，但R2，R3，R4最好全部是甲基。
將按上述方法制備的通式(Ⅰ)β-內(nèi)酰胺化物在有機(jī)溶劑中及堿的存在下與乙酐反應(yīng)，
(式中R1，R2，R3，R4和R的定義如上述。)使所說(shuō)的β-內(nèi)酰胺化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樾枰耐ㄊ?Ⅱ′)的4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮衍生物，
式中R1和R的定義同上，這時(shí)，堿，溶劑和反應(yīng)溫度是影響產(chǎn)率的因素。反應(yīng)溶劑可采用囟化的烴或芳香烴，最好是囟化的烴，如二氯甲烷。最好的堿是二甲基氨基吡啶，也可將其與其它堿如吡啶，二甲基吡啶和甲基吡啶組合使用。使用的堿量是通式(Ⅰ)β-內(nèi)酰胺化合物克分子的1至5倍，最好1至3倍，乙酐做為引入乙酰氧基試劑，其使用量是通式(Ⅰ)β-內(nèi)酰胺化合物克分子的1至20倍，最好是3至15倍。
將二甲基氨基吡啶和乙酐加到通式(Ⅰ)β-內(nèi)酰胺化合物中，在有機(jī)溶劑如二氯甲烷存在下進(jìn)行反應(yīng)，攪拌該混合物，溫度為-50℃至室溫，最好為-30℃至5℃，反應(yīng)進(jìn)行直至通式(Ⅰ)化合物消失。除二甲基氨基吡啶之外，如果還加入另一種堿如吡啶或甲基吡啶，則能夠改善產(chǎn)率。反應(yīng)完成之后，向反應(yīng)混合物中加入萃取溶劑，如二氯甲烷或己烷，然后加入含水碳酸氫鈉，分出有機(jī)層并洗滌之，再脫水，蒸出有機(jī)溶劑，得到在4位碳上有乙酰氧基的N-被保護(hù)的β-內(nèi)酰胺化合物。所得到的通式(Ⅱ′)化合物可以進(jìn)行反應(yīng)，除去N-保護(hù)基。如果需要的話(huà)，可將該化合物通過(guò)硅膠柱色譜純化。
除去N-保護(hù)基時(shí)，要求選擇性地僅將N-保護(hù)基除去，而不除去在3位碳上羥乙基的O-保護(hù)基。例如，如果N-保護(hù)基是烷基甲硅烷基如叔-丁基二甲基甲硅烷基，則最好采用氟化四丁銨。將囟化季銨如氯化四丁銨，溴化四丁銨，氯化四甲銨，氯化三甲基芐基銨與氟化鉀結(jié)合使用，也能產(chǎn)生與氟化四丁銨同樣的效果，如果用甲醇做溶劑，也可以?xún)H用氟化鉀。
在消除反應(yīng)中使用的溶劑最好是四氫呋喃，乙腈或二氯甲烷，這樣反應(yīng)在攪拌和室溫下順利進(jìn)行。移除保護(hù)基時(shí)采用乙酸使得產(chǎn)率有所改善。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入萃取溶劑，如乙酸乙酯，然后加入稀堿溶液。再萃取有機(jī)層，用水洗滌之，并且脫水，干燥，最后，將有機(jī)溶劑蒸除出，得到所需的化合物-4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮衍生物。4-乙酰氧基-3-羥基乙基氮雜環(huán)丁-2-酮衍生物可以通過(guò)從正己烷或石油醚中結(jié)晶或通過(guò)硅膠柱色譜而純化。
下列無(wú)限定的實(shí)施例將特別解釋本發(fā)明。能夠做出任何變更和改進(jìn)而不超過(guò)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍，這是人所理解的。
實(shí)施例1(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基乙基]-氮雜環(huán)丁-2-酮的制備。
在10mlDMF中溶解1.0克(3R，5R)-3-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-4-三甲基甲硅烷氧基氮雜環(huán)丁-2-酮，向其中加入0.89克三乙胺和0.61克叔丁基二甲基甲硅烷基氯，將該混合物在室溫下攪拌9小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓下蒸出DMF，再加入30ml己烷。相繼用2.5%溶液，并用硫酸鎂干燥，然后蒸出溶劑，得到1.24克粗產(chǎn)品液體。
將1.0克上述液體加入到5ml二氯甲烷中，再加入0.85克二甲基氨基吡啶和1.1ml乙酐，得到的混合物在室溫下反應(yīng)6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物相繼用5% NaHCO3水溶液，PH值為3的鹽酸水溶液和飽和鹽溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥，蒸出溶劑后，得到0.8克粗產(chǎn)品液體。用硅膠柱色譜純化液體(苯∶己烷＝2∶1)，得到0.5克(3R，4R，5R)-4-乙酰氧基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-氮雜環(huán)丁-2-酮液體。
向2ml THF中加入0.5克上述液體，再加入0.4克氟化四丁銨和0.17克乙酸(在2毫升THF溶液中)，然后在室溫下攪拌該混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入20ml醋酸乙酯后，反應(yīng)物依次用5% NaHCO3水溶液和飽和鹽溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，得到0.30克所需的結(jié)晶化合物。將得到的結(jié)晶通過(guò)硅膠柱色譜純化(苯醋酸乙酯＝6∶1)，給出0.27克所需的β-內(nèi)酰胺固體。
熔點(diǎn)107℃～108℃
＝+50°(C＝0.5CHCl3)IHNMR(90MHZ CDCl3)δ，(ppm)0.08(6H，S)，0.84(9H，S)，1.20(3H，d)，2.01(3H，S)，3.04(1H，dd)，4.12(1H，m)，5.76(1H，d)和6.73(NH)實(shí)施例2(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基乙基]-氮雜環(huán)丁-2-酮的制備將1克(3R，4R)-1-叔丁基-二甲基甲硅烷基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-三甲基甲硅烷氧基氮雜環(huán)丁-2-酮溶于10ml二氯甲烷中，再向其中加入0.85克二甲基氨基吡啶和0.71克乙酐。得到的混合物在0℃下反應(yīng)1天。反應(yīng)混合物用己烷稀釋后，相繼用5% NaHCO3水溶液，PH值為4的鹽酸水溶液和飽和鹽溶液洗滌，然后用硫鎂干燥反應(yīng)產(chǎn)物，蒸出溶劑，得到0.85克粗產(chǎn)品液體。通過(guò)硅膠柱色譜將該液體純化(己烷∶乙醚＝30∶1)，得到0.40克(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-叔丁基-二甲基甲硅烷基)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色液體。
向得到的液體中加入2ml THF，再加入于2ml THF中的0.26克氟化四丁銨和0.12克醋酸，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入20毫升醋酸乙酯之后，反應(yīng)產(chǎn)物逐次用5% NaHCO3水溶液和飽和鹽溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，得到0.29克固體。將得到的固體于己烷中重結(jié)晶，得到0.20克所需的β-內(nèi)酰胺無(wú)色針狀結(jié)晶。
該β-內(nèi)酰胺的性質(zhì)與例1中示出的數(shù)值相符。
實(shí)施例3(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基乙基]-氮雜環(huán)丁-2-酮的制備將1克(3R，4R)-1-叔丁基-二甲基甲硅烷基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-三甲基甲硅烷氧基氮雜環(huán)丁-2-酮溶于10ml二氯甲烷中，再向其中加入0.85克二甲基氨基吡啶和0.75克2，6-二甲基吡啶和1.42克乙酐，該混合物在-15℃下反應(yīng)44小時(shí)。反應(yīng)混合物用醚稀釋?zhuān)⒅鸫斡?% NaHCO3水溶液，PH值為4的鹽酸水溶液及飽和鹽溶液洗滌，之后用硫酸鎂干燥反應(yīng)產(chǎn)物。蒸出溶劑，得到0.88克粗產(chǎn)品液體。通過(guò)硅膠柱色譜純化該液體(己烷∶醋酸＝100∶1)，得到0.58克(3R，4R)-4-乙酰氧基-叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮液體。
將得到的液體溶于2ml THF中，再向其中加入于2ml THF中的0.38克氟化四丁銨和0.17克醋酸，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入20ml醋酸乙酯之后，再用5%NaHCO3水溶液和飽和鹽水溶液依次洗滌反應(yīng)產(chǎn)物，并用硫酸鎂干燥。蒸出溶劑之后，得到0.42克固體。將得到的固體通過(guò)硅膠柱色譜純化(己烷∶醚＝10∶3)，得到0.39克所需的β-內(nèi)酰胺針狀結(jié)晶。
所得β-內(nèi)酰胺的性質(zhì)與例1中示出的數(shù)值相符。
實(shí)施例4(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-異丙基二甲基甲硅烷氧基乙基]-氮雜環(huán)丁-2-酮的制備將1.2克3[(R)-1-異丙基二甲基甲硅烷氧基乙基-4-三甲基甲硅烷氧基氮雜環(huán)丁-2-酮[(3R，4R，5R)-型∶(3S，4S，5R)-型＝5∶1]溶于12ml，DMF中，再向其中加入0.52克三乙基胺和0.79克叔-丁基二甲基甲硅烷氯，混合物在室溫下攪拌9小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓下蒸出DMF，并向其中加入30ml己烷。反應(yīng)混合物依次用2.5%NaHCO3水溶液，PH值為5的鹽酸水溶液及飽和鹽溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥，之后蒸出溶劑，得到1.13克粗產(chǎn)品液體。
將0.90克得到的液體加到10ml二氯甲烷中，再加入0.79克二甲基氮基吡啶和0.61毫升乙酐，混合物在4℃下反應(yīng)16小時(shí)。然后依次用5% NaHCO3水溶液，PH值等于5的鹽酸水溶液和飽和鹽溶液洗滌反應(yīng)混合物，并用硫酸鎂干燥。蒸出溶劑后，得到0.70克粗產(chǎn)品液體。通過(guò)硅膠柱色譜(己烷∶乙醚＝100∶3)純化所得液體，得到0.20克4-乙酰氧基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-(1-異丙基二甲基甲硅烷氧基乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮液體。
將0.2克得到的液體加入到2ml THF中，再加入于2ml THF中的0.13克氟化四丁銨和0.03克醋酸?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。在將60ml醋酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中，依次用5% NaHCO水溶液和飽和鹽溶液洗滌混合物，并用硫酸鎂干燥之。蒸出溶劑，得到0.14克所需的粗產(chǎn)品[(3R，4R，5R)-型∶(3S，4S，5R)-型＝5∶1]。該產(chǎn)品于己烷中重結(jié)晶，得到0.58克(3R，4R，5R)-型白色結(jié)晶。
1HNMR(90MHZ，CDCl3)[(3R，4R，5R)-型]δ(ppm)0.04(6H，S)，0.90(7H)，1.23(3H，d)，2.06(3H，S)，3.13(1H，dd)，4.13(1H，m)，5.76(1H，d)和6.40(NH)[α]25D＝+54.2°(C＝0.5，CHCl3)熔點(diǎn)92℃～94℃
權(quán)利要求
1.制備具有通式(Ⅱ)的4-乙酰氧基-3-羥乙基氮雜環(huán)丁-2-酮衍生物的方法，
其中R1是羥基保護(hù)基，該方法包括將具有通式(I)的β-內(nèi)酰胺化合物在堿的存在下，于有機(jī)溶劑中和乙酐反應(yīng)，然后除去N的保護(hù)基，
式中R1的定義同上，R2，R3和R4是C1至C4的低級(jí)烷基，苯基或芳烷基，R是N的保護(hù)基。
2.權(quán)項(xiàng)1的方法，其中R1是通式(Ⅲ)
式中R5，R6和R7是C1至C4的低級(jí)烷基。
3.權(quán)項(xiàng)1的方法，其中R1是叔丁基甲基甲硅烷基。
4.權(quán)項(xiàng)1的方法，其中R1是異丙基二甲基甲硅烷基。
5.權(quán)項(xiàng)1的方法，其中R是叔丁基甲基甲硅烷基。
6.權(quán)項(xiàng)1的方法，其中R2，R3和R4是甲基。
7.權(quán)項(xiàng)1的方法，其中堿是二甲基氨基吡啶。
8.權(quán)項(xiàng)1的方法，其中堿包括二甲基氨基吡啶和其它堿。
9.權(quán)項(xiàng)8的方法，其中其它堿是吡啶，甲基吡啶或二甲基吡啶。
10.權(quán)項(xiàng)1的方法，其中的有機(jī)溶劑是鹵化的烴。
11.制備具有通式(Ⅱ)的4-乙酰氧基-3-羥乙基氮雜環(huán)丁-2-酮的方法，
其中R1是羥基保護(hù)基，該方法包括將具有通式(Ⅰ′)的化合物與通式為R-X的試劑(R是N的保護(hù)基，X是囟原子)反應(yīng)，
式中R1同上，R2，R3和R4是C1至C4的低級(jí)烷基，苯基或芳烷基，形成具有通式(Ⅰ)的化合物
式中R1，R2，R3和R4同上，再將通式(Ⅰ)化合物在堿存在下，有機(jī)溶劑中與乙酐反應(yīng)，然后除去N的保護(hù)基。
專(zhuān)利摘要
制備具有通式(Ⅱ)的4-乙酰氧基-3-羥乙基氮雜環(huán)丁-2-酮衍生物的方法，式中R
文檔編號(hào)C07D205/00GK85105098SQ85105098
公開(kāi)日1986年7月9日 申請(qǐng)日期1985年7月4日
發(fā)明者大橋武久, 管和憲, 佐田功, 三山晃正, 渡邊清 申請(qǐng)人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan