專利名稱:形成噻唑環(huán)的環(huán)化的制作方法
本發(fā)明涉及噻唑基鏈烯酸酯(Ⅰ)的一種制備方法，其特征是，將一種氯乙酰基鏈烯酸酯(Ⅱ)與氨基可以是保護起來的硫脲(Ⅲ)反應
(其中R0是氫或一個氨基保護基團，R1是氫或氯，R2是可以帶有支鏈的亞烷基，并且R3和R4各自是一個形成酯的基團)噻唑基鏈烯酸酯(Ⅰ)可作為制備有用的抗菌性頭孢菌素的原料。
氨基保護基團R0可以是叔丁基、三苯甲基、叔丁氧基羰基、芐氧羰基或類似基團。
可以帶有支鏈的亞烷基R2最好是含有一至五個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
形成酯的基團R3、R4可以是芐基、對甲基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、或類似的芳烷基，或甲基、乙基、異丙基、叔丁基、叔戊基、或類似的基團。
反應一般按下列程序進行
將氯乙酰鏈烯酸(Ⅱ)溶解在一種惰性溶劑(例如，甲醇，乙醇，異丙醇，二噁烷)中，再與氨基可以是保護起來的硫脲(Ⅲ)相混合，然后在20～100℃使其反應1～5小時，生成所需要的產(chǎn)品(Ⅰ)。原料氯乙?；衔?Ⅱ)與試劑(Ⅲ)的克分子比是1∶1到1∶5。
其它常規(guī)條件(例如，攪拌、振蕩、惰性氣體密封等等)可應用于此反應。
各產(chǎn)品可通過常規(guī)的加工方法，除去污染物和分離出產(chǎn)品，從相應的反應混合物中獲得。
下面的實例說明了本發(fā)明的一些具體實施方法。
在所述實例中，術語“順式”和“反式”表示連接到乙烯雙鍵上的酰胺基取代的基團和酯基取代的基團之間的相對位置。在兩種幾何異構體的混合物的核磁共振數(shù)據(jù)表中，通過用逗號隔開的化學位移數(shù)據(jù)、峰重數(shù)以及峰重數(shù)前的“×”，表示分裂為兩個或兩個以上分信號的一個信號。所有的濃縮操作都是在減壓下進行的。
(各種縮寫)BH＝二苯甲基;Bu＝丁基BOC＝叔丁氧基羰基;Bzl＝芐基Cbz＝芐氧基羰基;Et＝乙基Me＝甲基;Ph＝苯基;以及PMB＝對甲氧芐基;
例12-(2-芐氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-芐氧羰基-2-戊烯酸(5)
1)將4-氯乙?；宜岫郊柞?1)(6.95克)，醛(2)(3.9克)、苯(35毫升)、哌啶(0.79毫升)和乙酸(0.24毫升)的混合物在50℃加熱3小時。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、0.5N鹽酸洗滌后，再用水清洗混合物，然后用硫酸鎂將其干燥，再濃縮。對殘余物進行硅膠色譜分離(以苯為洗脫劑)，可得到2-氯乙?；?5-芐氧羰基-2-戊烯酸二苯甲酯的順反異構體(1∶1)的混合物(3)(5.7克)。
2)于此產(chǎn)品(3)在乙醇(30毫升)中的溶液內(nèi)加入硫脲(1.1克)。在50℃加熱2小時后，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(20毫升)并在0℃與吡啶(0.536毫升)和氯甲酸芐酯(0.757毫升)相混合。0℃下攪拌1.5小時后，水洗混合物，用硫酸鎂干燥，再濃縮。殘余物用硅膠色譜提純〔以苯-乙酸乙酯(20∶1)混合液為洗脫劑〕，可得到2-(2-芐氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-芐氧羰基-2-戊烯酸二苯甲酯(4)，其中含有順式異構體(467毫克)和反式異構體(600毫克)。
(順式異構體)＝IR(CHCl3)ν3400，1720，1540，1440，1385，1280，1160cm-1.
(反式異構體)＝IR(CHCl3)ν3400，1720，1540，1440，1385，1280，1160cm-1.
3)分別在氨基噻唑酯(4)的兩個異構體中加入二氯甲烷、苯甲醚(一份)，和三氟乙酸(二份)。0℃下攪拌2小時后，混合物中可生成上述酸(5)的相應的異構體。
例22-(2-芐氧羰基氨基噻唑-4-基)-4-芐氧基羰基-2-己烯酸(5)
1)將氯乙?；宜狨?1)(7克)、醛(2)(4.8克)、哌啶(0.15毫升)和乙酸(0.3毫升)在苯(40毫升)中的溶液在50℃加熱3小時?；旌衔镉盟柡吞妓釟溻c水溶液、0.5N鹽酸洗滌后，再用水清洗，然后用硫酸鎂干燥，再濃縮?？傻玫?-氯乙?；?6-芐氧羰基-2-己烯酸二苯甲酯(3)殘余物。
2)將所得殘余物(3)(6.5克)溶于乙醇(35毫升)，與硫脲混合，然后在50℃加熱2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物，再濃縮。把殘余物溶于二氯甲烷(20毫升)，與吡啶(0.1754毫升)混合并在0℃攪拌1.5小時。水洗反應混合物，干燥，再濃縮。對殘余物進行硅膠色譜分離〔以苯-乙酸乙酯(20∶1)混合液為洗脫劑〕，可得到2-(2-芐氧羰基氨基噻唑-4-基)-6-芐氧羰基-2-己烯酸二苯甲酯(4)〔反式異構體(470毫克)和反-順(1∶1)混合物(1.17克)〕(反式噻唑酯(4))IR(CHCl3)ν3400，3000，1720，1540，1440，1370，1280，1150cm-1.
(順式噻唑酯(4))IR(CHCl3)ν3400，3000，1720，1540，1440，1370，1280，1150cm-1.
3)將上述2)中所制得的噻唑基雙酯(4)(470毫升)溶于二氯甲烷(15毫升)，再與苯甲醚(0.611毫升)和三氟乙酸(1.22毫升)相混合，并在0℃攪拌2小時。濃縮混合物至干后，將其在乙醚和乙烷(1∶1)的混合物中進行研制，可得上述的酸(5)(336毫克)。
例3通過與例1或例2所述相似的方法，可制備表1中的化合物。制備過程如下
以常規(guī)的方式，將例1至例3的各個產(chǎn)物在含有草酰氯的二氯甲烷中與7β-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯在-10℃反應1至2小時。生成的酰胺在常規(guī)的反應條件下同苯甲醚和三氟乙酸在二氯甲烷中及0℃下作用1小時，脫去氨基保護基，生成相應的頭孢菌素，其抗大腸桿菌的最小抑制濃度是0.01～3微克/毫升。
權利要求
制備噻唑基鏈烯酸酯類化合物(Ⅰ)的一種方法，其特征是，將一種氯乙酰基鏈烯酸酯(Ⅱ)與氨基是可以保護起來的硫脲(Ⅲ)反應。
(其中R0是氫或一個氨基保護基，R1是氫或氯，R2是可以帶有支鏈的亞烷基，并且R4和R5各自是一個酯形成基)
專利摘要
制備噻唑基鏈烯酸酯(I)的一種方法，其特征是將氯乙?；溝┧狨?Ⅱ)與氨基可以保護起來的硫脲(Ⅲ)反應
文檔編號C07D277/00GK85101154SQ85101154
公開日1987年1月10日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者浜島好南 申請人:鹽野義制藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan