專利名稱：含有噻唑環(huán)的羧酸衍生物及其藥學(xué)用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有噻唑環(huán)的新型羧酸衍生物以及含有該衍生物作為活性成分的藥劑。
背景技術(shù)：
過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)是在1990年作為對(duì)過氧化物酶體增殖物響應(yīng)的受體而克隆的核受體，與其他核受體，類視黃醇X受體(RXR)形成了雜二聚物，并且作為轉(zhuǎn)錄因子活化各種靶基因。PPAR包括三種亞型(PPARa，β (δ), Y)，并且已經(jīng)弄清楚， 作為高脂血癥的治療藥物貝特(fibrate)起著PPARa的配體的作用，且作為胰島素增敏劑的噻唑烷衍生物起著PPAR γ的配體的作用。貝特是廣泛用作高脂血癥治療藥物的藥劑，且氯貝丁酯、安妥明鋁鹽、雙貝特、克利貝特等在以前已經(jīng)使用。目前，被稱為第二代的苯扎貝特(Bezatol SR(注冊(cè)商標(biāo))、降脂苯酰(注冊(cè)商標(biāo)))和非諾貝特(Lipidil (注冊(cè)商標(biāo))、Tricor (注冊(cè)商標(biāo)))已經(jīng)普遍地使用。已知貝特通過活化PPAR α而調(diào)節(jié)與脂肪酸的代謝有關(guān)的基因(乙酰輔酶A合酶、 脂蛋白脂肪酶、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等)和涉及甘油三酯(TG)和膽固醇代謝的載脂蛋白(Al、 All、AV、CIII)基因的表達(dá)，降低TG和LDL膽固醇，且提高HDL膽固醇。因此，已知貝特作為高脂血癥治療藥物是卓有成效的。然而，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的貝特顯示了 μ mol/L級(jí)(不低于30 μ mol/L)的弱PPARa激動(dòng)活性(EC5tl)，因此其劑量需要高達(dá)200-1500 mg/日。另外，已經(jīng)報(bào)告了各種副作用例如消化系統(tǒng)癥狀如胃痛、惡心感等，皮膚癥狀如皮疹等，肝功能障礙和胰臟炎(以上來自Iipantil (注冊(cè)商標(biāo))包裝說明書)，因此具有PPARα激動(dòng)作用的藥劑具有進(jìn)一步改進(jìn)的空間。從上可知，通過發(fā)明相比于傳統(tǒng)貝特類能特異性活化PPAR α的化合物，則可預(yù)期其作為在基于PPARa活化的藥理作用上優(yōu)異(TG降低作用、LDL-C降低作用、HDL-C增高作用、抗動(dòng)脈粥樣化作用等)的化合物的藥物用途。鑒于以上背景，關(guān)于PPARa激動(dòng)劑近年來已經(jīng)報(bào)告了多種羧酸衍生物。例如，專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2公開了(苯硫基)乙酸衍生物，專利文獻(xiàn)2和非專利文獻(xiàn)3公開了 3-苯基丙酸衍生物，專利文獻(xiàn)3和非專利文獻(xiàn)4公開了苯氧基乙酸衍生物，專利文獻(xiàn)4公開了苯氧基乙酸衍生物，專利文獻(xiàn)5和非專利文獻(xiàn)5公開了 2，2- 二氯烷烴羧酸衍生物，專利文獻(xiàn)6公幵了 1，3-二
烷-2-羧酸衍生物，專利文獻(xiàn)7公開了苯氧基乙酸衍生物，且專利文獻(xiàn)8公開了(1，3-噻唑-2-基)-硫代乙酸衍生物。專利文獻(xiàn)1 W000/23407 專利文獻(xiàn)2: W000/75103
專利文獻(xiàn)3: W002/38553 專利文獻(xiàn)4: W002/28821專利文獻(xiàn)5:W096/15784
專利文獻(xiàn)6:WOO1/90087
專利文獻(xiàn) 7:W002/096894
專利文獻(xiàn) 8:W02006/049232
非專利文獻(xiàn)1J. Med.Chem. , 42,3785(1999)非專利文獻(xiàn)2Bioorg.Med. Chem.Lett.，11，1225 (2001)非專利文獻(xiàn)3Bioorg.Med. Chem.Lett.，12，333 (2002)非專利文獻(xiàn)4J. Med.Chem. , 46,5121(2003)非專利文獻(xiàn)5Am. J.Physiol.，283 (3，Pt. 2),H949 (2002)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有PPAR α激動(dòng)作用的化合物，其可用作預(yù)防和/或治療高脂血癥的藥物，以及可用其中間體的化合物。在開發(fā)可用作預(yù)防和/或治療高脂血癥的藥劑的藥物的嘗試中，本發(fā)明人注意到與脂質(zhì)代謝有關(guān)的PPARa的作用并且進(jìn)行了深入研究。結(jié)果，以下式(I)表示的化合物具有優(yōu)異的PPARa激動(dòng)作用和脂質(zhì)降低作用，并且發(fā)現(xiàn)了可用作該化合物的合成中間體的化合物，由此，完成了本發(fā)明。相應(yīng)地，本發(fā)明提供下列技術(shù)方案。[1]下式(I)所示的含有噻唑環(huán)的羧酸衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其水合物或溶劑化物
其中
R1和R2是相同或不同的，且各自是氫原子或任選具有取代基的烷基，或者R1和R2相互鍵合形成任選具有取代基的環(huán)烷基；
R3是氫原子或任選具有取代基的烷基； R4是氫原子、任選具有取代基的烷基或任選具有取代基的芳基； m是0-3的整數(shù)； X是鍵、氧原子或硫原子；
Y是羰基或以-CH(0R5)-表示的基團(tuán)，其中R5是氫原子或任選具有取代基的烷基；和 Z是 鹵素原子，
任選具有取代基的烷基， 任選具有取代基的環(huán)烷基， 任選具有取代基的芳基， 任選具有取代基的芳烷基，任選具有取代基的芳基烯基， 任選具有取代基的芳氧基烷基， 任選具有取代基的雜芳基或任選具有取代基的雜芳基烷基；根據(jù)第[1]項(xiàng)所述的羧酸衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其水合物或溶劑化物，其以下式(I’)表示
權(quán)利要求
1.下式(I)所示的含有噻唑環(huán)的羧酸衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其水合物或溶劑化物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羧酸衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其水合物或溶劑化物，其以下式(I’)表示
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的羧酸衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其水合物或溶劑化物，其中R1和R2是相同或不同的，且各自是CV15烷基， R3是氫原子或Ch5烷基； R4是氫原子； m是0 ；X是鍵或氧原子；Y是羰基或以-CH(0R5)-表示的基團(tuán)，其中R5是氫原子或CV15烷基；和 Z是鹵素原子、C1^15烷基、任選具有取代基的C6_14芳基或任選具有取代基的雜芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的羧酸衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其水合物或溶劑化物，其中R1和R2是相同或不同的，且各自是CV6烷基，R3是氫原子或Cp6烷基； R4是氫原子； m是0 ；X是鍵或氧原子；Y是羰基或用-CH(0R5)-表示的基團(tuán)，其中R5是氫原子或CV6烷基；和 Z是(1)鹵素原子，(2)C1^ 焼基，(3)任選具有1-3個(gè)選自下組的取代基的C6_14芳基 ⑴ C1-6焼基，( )鹵代-CV6烷基，(iii)C6_14芳基，以及(iv)鹵代_C6_14芳基， 或者(4)任選具有1-3個(gè)選自下組的取代基的雜芳基 ⑴ C1-6焼基，( )鹵代-CV6烷基，(iii)C6_14芳基，以及(iv)鹵代_C6_14芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)所述的羧酸衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其水合物或溶劑化物，其中，在式(I)或式(I’)中，用于Z的任選具有取代基的芳基或任選具有取代基的雜芳基以選自下式aa-Zn)中的取代基來表示
6.羧酸，或者其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其水合物或溶劑化物，其為 2-K4-{[(4，-氟聯(lián)苯-4-基)氧基]乙?；鶀_1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；2-[(4-12-Κ4，-氟聯(lián)苯-4-基)氧基]-1-羥乙基}_1，3-噻唑-2-基)硫代]_2_甲基丙酸；2-Κ4-{[(4，-氯聯(lián)苯-4-基)氧基]乙?；鶀_1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；2_[ (4-12-Κ4，-氯聯(lián)苯-4-基)氧基]-1-羥乙基}_1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；2-[(4- {2-[(4，-氟聯(lián)苯-4-基)氧基]-1-甲氧基乙基}_1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；2-{[4-{[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]氧基}-1_羥乙基)-1，3_噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸；2-K4-{(lS)-2-K4’ -氟聯(lián)苯-4-基)氧基]-1-羥乙基}_1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；或2-K4-{(lR)-2-K4’ -氟聯(lián)苯-4-基)氧基]-1-羥乙基}-1，3_噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸。
7.用于選自高脂血癥、糖尿病繼發(fā)的高脂血癥、動(dòng)脈硬化、缺血性心臟病和糖尿病中的疾病的預(yù)防和/或治療藥物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)所述的羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物作為活性成分。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)所述的羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物在制備用于預(yù)防和/或治療選自高脂血癥、糖尿病繼發(fā)的高脂血癥、動(dòng)脈硬化、 缺血性心臟病和糖尿病中的疾病的藥物中的用途。
9.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)所述的羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體。
10.預(yù)防和/或治療選自高脂血癥、糖尿病繼發(fā)的高脂血癥、動(dòng)脈硬化、缺血性心臟病和糖尿病中的疾病的方法，其包括將根據(jù)權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)所述的羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物給藥于需要其的對(duì)象。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)所述的羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物或溶劑化物，其用于預(yù)防和/或治療選自高脂血癥、糖尿病繼發(fā)的高脂血癥、動(dòng)脈硬化、缺血性心臟病和糖尿病中的疾病。
全文摘要
式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1和R2各自是氫原子、烷基等，R3是氫原子、烷基等，R4是氫原子、烷基等，m是0-3的整數(shù)，X是鍵、氧原子或硫原子，Y是羰基或羥基亞甲基等，以及Z是鹵素原子、烷基、芳基、雜芳基等，其具有優(yōu)異的PPARα激動(dòng)作用和脂質(zhì)降低作用，并且可用作高脂血癥等的預(yù)防或治療藥物。
文檔編號(hào)C07D277/36GK102300853SQ20098015587
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月1日
發(fā)明者安藤直子 申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社