專利名稱:低聚乙二醇基聚合物組合物及使用方法
低聚乙二醇基聚合物組合物及使用方法
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明一般地涉及藥物遞送系統(tǒng)，并具體而言涉及能夠以受控時(shí)間釋放方式遞送 各種不同類型分子的聚合物組合物。
背景技術(shù)：
人們已經(jīng)使用不同方法嘗試研發(fā)這樣的組合物其控制藥物的遞送曲線，或者是 持續(xù)遞送或者快速但平穩(wěn)的釋放，如對(duì)治療癌癥和緩解疼痛的藥物的遞送。例如，這樣的組 合物如微球/納米球、脂質(zhì)體、白蛋白結(jié)合物(albumin conjugates)、水溶性前體藥物、環(huán) 糊精復(fù)合體和水凝膠已被嘗試用于該目的，但卻伴隨有限的成功，原因是這些組合物的趨 勢(shì)是釋放大量初始爆發(fā)性藥物，而隨后不能在受控的時(shí)間期間持續(xù)遞送。
在一個(gè)已被研究的技術(shù)中，生物活性劑——包括肽——已經(jīng)與聚乙二醇(PEG)結(jié) 合以增加該生物活性劑的半衰期。該結(jié)合物的遞送曲線通常顯示循環(huán)中藥物的半衰期與所 使用的PEG分子的分子量成比例。已經(jīng)顯示，PEG的生物動(dòng)力學(xué)和生物分布也依賴于所使 用的PEG分子的大小。
雖有本領(lǐng)域中的這些進(jìn)展，但是對(duì)使用聚乙二醇以及類似化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子用于給 予各種生物活性劑的新的且更好的組合物和方法存在需求，例如，以達(dá)到在受控的時(shí)間期 間內(nèi)持續(xù)遞送的平穩(wěn)釋放速率曲線。
發(fā)明概述
本發(fā)明基于這樣的前提包含低聚乙二醇(0EG-基)的分子可以被引入聚酰胺酯 (PEA)、聚酯型氨基甲酸酯(PEUR)和聚酯脲(PEU)聚合物的聚合物骨架中，所述聚合物在每 重復(fù)單元的聚合物骨架中包含至少一個(gè)α-氨基酸。這樣的包含低聚乙二醇的聚合物在本 文被稱作聚醚酯酰胺(PEEA)、聚醚酯氨基甲酸酯(PEEUR)和聚醚酯脲(PEEU)，并且可以被 用于配制可生物降解的聚合物組合物，用于以一致且可靠的方式快速釋放一種或更多種分 散的生物活性劑。例如，該組合物可用于在約24小時(shí)的期間內(nèi)以平緩的釋放速率曲線釋放 其中包含的生物活性劑。
因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了 OEG-基組合物，其中生物活性劑被分散 在可生物降解的聚合物中。所述聚合物包含以下a)至f)的至少一個(gè)
a)具有結(jié)構(gòu)式⑴描述的化學(xué)式的聚醚酯酰胺(PEEA)，
權(quán)利要求
1.組合物，包含至少一種分散在可生物降解的聚合物中的生物活性劑，所述聚合物包 含以下a)至f)的至少一個(gè)a)具有結(jié)構(gòu)式(I)描述的化學(xué)式的聚醚酯酰胺(PEEA)，
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的組合物，其中所述聚合物用結(jié)構(gòu)式(I)或(IV)描述，并且在 每η個(gè)單體中，所述R7是(C2-C6)烷氧基(C2-C12)亞烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的組合物，其中所述聚合物用結(jié)構(gòu)式(I)和(IV)描述，并且在 每η個(gè)單體中，所述R4獨(dú)立地選自CH2CH(OH) CH2、CH2CH(CH2OH)和(C2-C6)烷氧基(C2-C12) 亞烷基，以及所述R7是(C2-C6)烷氧基(C2-C12)亞烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的組合物，其中所述聚合物用結(jié)構(gòu)式(V)或(VI)描述，并且在 每 η 個(gè)單體中，R4 或 R6 選自 CH2CH(OH) CH2、CH2CH(CH2OH)禾Π (C2-C6)烷氧基(C2-C12)亞烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的組合物，其中所述聚合物用結(jié)構(gòu)式(V)和(VI)描述，并且在 每 η 個(gè)單體中，R4 和 R6 選自 CH2CH(OH) CH2、CH2CH(CH2OH)和(C2-C4)烷氧基(C2-C8)亞烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的組合物，其中所述聚合物用結(jié)構(gòu)式(VII)或(VIII)描述，并 且在每η個(gè)單體中，每η個(gè)單體中的R4選自CH2CH (OH) CH2、CH2CH (CH2OH)和(C2-C6)烷氧基 (C2-C12)亞烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的組合物，其中每個(gè)聚合物分子在生物降解時(shí)釋放從15至300 個(gè)分子量為44Da至400Da但不包括400Da的低聚乙二醇(OEG)分子。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的組合物，其中所述R3選自CH2CH(CH3)2、CH2C6H5* CH3。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的組合物，其中所述組合物被配制用于以所述聚合物顆粒的液 體分散體的形式給藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求
9所述的組合物，其中每聚合物分子的顆粒包括大約5到大約150個(gè) 生物活性劑分子。
11.具有結(jié)構(gòu)式(I)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)描述的化學(xué)式的聚合物a)其中式(I)為
12.根據(jù)權(quán)利要求
11所述的以結(jié)構(gòu)式(I)或(IV)描述的組合物，其中R7選自 CH2CH (OH) CH2、CH2CH (CH2OH)禾Π (C2-C6)烷氧基(C2-C12)亞烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求
11所述的以結(jié)構(gòu)式(I)和(IV)描述的組合物，其中R7選自 CH2CH (OH) CH2、CH2CH (CH2OH)禾Π (C2-C4)烷氧基(C2-C8)亞烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求
11所述的以結(jié)構(gòu)式(V)和(VI)描述的組合物，其中R4和R6獨(dú)立地 選自 CH2CH (OH) CH2、CH2CH(CH2OH)禾Π (C2-C6)烷氧基(C2-C12)亞烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求
11所述的以結(jié)構(gòu)式(VII)或(VIII)描述的組合物，其中R4選自 CH2CH (OH) CH2、CH2CH (CH2OH)禾Π (C2-C4)烷氧基(C2-C12)亞烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求
11所述的以結(jié)構(gòu)式(VII)和(VIII)描述的組合物，其中R4選自 CH2CH (OH) CH2、CH2CH (CH2OH)禾Π (C2-C6)烷氧基(C2-C12)亞烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求
11所述的組合物，其中R3是CH2CH(CH3)2或CH3。
18.根據(jù)權(quán)利要求
11所述的組合物，其中R3選自氫、CH2CH(CH3)2、CH3> CH(CH3) 2、 CH (CH3)、CH2CH3 和 CH2C6H5 0
19.根據(jù)權(quán)利要求
11所述的組合物，其中所述組合物被配制為平均直徑在大約10納米 到大約1000微米范圍的顆粒。
20.用于向?qū)ο筮f送生物活性劑的方法，其包括向?qū)ο篌w內(nèi)給予權(quán)利要求
1所述的組合物，和在體內(nèi)形成每聚合物分子從15到300個(gè)重均分子量(Mw)為至少44Da且小于400Da 的低聚乙二醇(OEG)分子，同時(shí)以受控遞送速率向?qū)ο筮f送所述生物活性劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求
20所述的方法，其中所述組合物通過(guò)表面酶作用而生物降解。
22.權(quán)利要求
20所述的方法，進(jìn)一步包括在給藥之前將所述組合物配制為聚合物膜或 聚合物顆粒的液體分散體。
23.根據(jù)權(quán)利要求
22所述的方法，其中所述給藥包括將所述組合物顆粒注射入所述對(duì) 象體內(nèi)的局部部位。
24.權(quán)利要求
20所述的方法，進(jìn)一步包括在給藥之前將所述組合物配制成具有平均大 小在大約1 μ m至大約500nm范圍內(nèi)的聚合物顆粒。
25.組合物，其包含分散在成膠束聚合物內(nèi)的至少一種生物活性劑，所述成膠束聚合物 包含下述的重復(fù)交替單元a)疏水部分，其包含至少一種權(quán)利要求
11所述的聚合物，所述部分與水溶性部分相 連，和b)以下的重復(fù)交替單元的水溶性部分i)Mw為至少200Da且小于400Da的聚乙二醇，和 )至少一種可離子化或極性氨基酸，其中所述重復(fù)交替單元具有基本上相似的分子量，并且所述聚合物的Mw范圍在大約 15kDa 至大約 300kDa。
專利摘要
本發(fā)明提供了通過(guò)溶液縮聚合成以在聚合物骨架中包括α-氨基酸和低聚乙二醇醚鏈段的可生物降解的PEA、PEUR和PEU。聚合物可以通過(guò)在其制備期間用低聚乙二醇(OEG)取代脂族二酸和二醇來(lái)獲得。還提供了生物活性劑被分散在聚合物中的組合物。組合物通過(guò)酶作用生物降解以釋放并入的生物活性劑和低聚乙二醇鏈段，低聚乙二醇鏈段以小于400Da的分子量完全生物降解。由于其相對(duì)快的表面酶促水解，所述組合物可用于以受控的方式在相對(duì)快的遞送時(shí)間如大約18-24小時(shí)內(nèi)遞送生物活性劑。
文檔編號(hào)GKCN102007168SQ200880126282
公開(kāi)日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2008年12月4日
發(fā)明者C-C·楚, R·卡察拉瓦, W·G·特奈爾, Z·D·格姆拉什威利 申請(qǐng)人:康奈爾大學(xué), 梅迪沃什有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan