本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種富馬酸依美斯汀的制備方法。

背景技術(shù)：

1、富馬酸依美斯汀，化學(xué)名為1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并咪唑雙富馬酸鹽，屬于組胺h1受體拮抗劑，相比于其他同類型藥物，其具有選擇性高、起效快、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。富馬酸依美斯汀由日本kannebo-kowa公司聯(lián)合開發(fā)，并于1993年在日本上市，用于治療過敏性鼻炎和慢性蕁麻疹，劑型為膠囊。1997年于fda上市，用于治療季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎，劑型為滴眼液。

2、現(xiàn)有技術(shù)中公開了依美斯汀的多種制備方法，其中中國(guó)專利cn107043355b和cn112778279b分別報(bào)道了化合物i和化合物ii(依美斯汀)的合成，如下路線一。該方法由鄰苯二胺為起始原料，經(jīng)boc保護(hù)，取代、脫boc保護(hù)、環(huán)合等進(jìn)行化合物i的合成，再與n-甲基高哌嗪反應(yīng)得到依美斯汀。該反應(yīng)操作繁瑣，難以工業(yè)化生產(chǎn)；且使用了醋酸硼氫化鈉，易產(chǎn)生過還原雜質(zhì)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響較大；同時(shí)，制備至化合物i時(shí)，總收率約為25％，收率較低，成本較高；采用150℃高溫反應(yīng)，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求較高，工業(yè)化困難；從化合物i制備化合物ii時(shí)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低，重現(xiàn)性較差，無法保證產(chǎn)品質(zhì)量。并且，在化合物i與n-甲基高哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)時(shí)，易產(chǎn)生副產(chǎn)物雜質(zhì)1，在后續(xù)反應(yīng)無法精制去除，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

3、

4、文獻(xiàn)1(楊勁松,等，抗組胺新藥富馬酸依美斯汀的合成，《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》.2003,第13卷(第02期),p104-105，doi：10.3969/j.issn.1005-0108.2003.02.012)采用2-氯苯并咪唑在碳酸鉀作用下與2-溴乙基乙基醚進(jìn)行固液反應(yīng)，所得化合物iii再與n-甲基高哌嗪繼續(xù)進(jìn)行固液反應(yīng)，經(jīng)后處理得富馬酸依美斯汀，如下路線二。該反應(yīng)在2-氯苯并咪唑與2-溴乙基乙基醚反應(yīng)生成化合物iii時(shí)為固液兩相反應(yīng)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低，生產(chǎn)成本較高；化合物iii制備化合物ii時(shí)，同樣也是固液兩相反應(yīng)，并且采用柱層析方法進(jìn)行純化，在工業(yè)化方面較為困難；同時(shí)，三步反應(yīng)總收率約為18％，收率較低。并且，該路線在第一步反應(yīng)時(shí)易產(chǎn)生分子內(nèi)取代產(chǎn)物雜質(zhì)2，并繼續(xù)反應(yīng)生產(chǎn)雜質(zhì)3，對(duì)產(chǎn)品影響較大。

5、

6、文獻(xiàn)2(李艷芹,等，富馬酸依美斯汀原料藥合成工藝的改進(jìn)及結(jié)構(gòu)表征，《應(yīng)用化學(xué)》.2013,第30卷(第11期),p1285-1288，doi:10.3724/sp.j.1095.2013.20601)在路線二基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，增加相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行反應(yīng)得到富馬酸依美斯汀。但該路線即使增加相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)體系仍然是固液混懸狀態(tài)，轉(zhuǎn)化率雖然有所提升，但仍然較低；且由化合物iii制備化合物ii時(shí)，采用dmf回流12小時(shí)，能耗較大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。即使對(duì)路線二進(jìn)行了改進(jìn)，但該路線仍產(chǎn)生較多的雜質(zhì)2和雜質(zhì)3。

7、上述所述的雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3的結(jié)構(gòu)式如下：

8、

9、如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中依美斯汀的合成工藝多采用非均相反應(yīng)，導(dǎo)致反應(yīng)效率低且存在反應(yīng)不完全，后處理復(fù)雜，存在有關(guān)物質(zhì)不易去除收率低等缺陷，產(chǎn)生大量雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3，給原料藥的質(zhì)量帶來雜質(zhì)超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)。

10、本發(fā)明針對(duì)上述情況，經(jīng)過試驗(yàn)開發(fā)出一種工藝操作簡(jiǎn)單、副反應(yīng)少、雜質(zhì)含量低、質(zhì)量好、收率高、適宜于大規(guī)模生產(chǎn)的富馬酸依美斯汀的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種高純度富馬酸依美斯汀的制備方法。

2、本發(fā)明所述的一種高純度富馬酸依美斯汀的制備方法，其特征在于，所述方法的化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

3、

4、所述方法包括以下步驟：

5、步驟1)：將sm1加至n,n-二甲基甲酰胺中溶解，再加入有機(jī)堿進(jìn)行活化得活化物溶液；將sm2加至n,n-二甲基甲酰胺中，再加入催化劑攪拌后，滴加前述活化物溶液并保溫反應(yīng)，經(jīng)后處理得到int1；

6、步驟2)：int1加至堿試劑中控溫?cái)嚢瑁偌尤雜m3后保溫反應(yīng)，經(jīng)后處理得到int2；

7、步驟3)：富馬酸加至混合溶劑中升溫溶解，滴加int2乙醇溶液后保溫反應(yīng)，降溫析晶，過濾干燥得富馬酸依美斯汀。

8、上述化學(xué)反應(yīng)方程式和反應(yīng)步驟中，sm1為2-氯苯并咪唑，sm2為2-溴乙基乙醚，sm3為n-甲基高哌嗪。

9、在一種實(shí)施方式中，上述所述的制備方法，所述步驟1)中，所述有機(jī)堿可選自2,6-二甲基吡啶、二乙胺、1-甲基咪唑、4-甲基吡啶、喹啉中的一種或幾種；所述催化劑選自鉬酸鈉、鎢酸鈉、釩酸鈉、鉻酸鈉中的一種或幾種。

10、上述所述的制備方法，步驟1)中，有機(jī)堿：催化劑：sm2：sm1的摩爾比為(1.05～2.5):(0.05～0.3)：(1.1～2.5)：1；優(yōu)選地，有機(jī)堿：催化劑：sm2：sm1的摩爾比為(1.05～2.0):(0.05～0.3)：(1.1～1.8)：1。

11、上述所述的制備方法，步驟1)中，所述保溫反應(yīng)的溫度為50～80℃，反應(yīng)時(shí)間為2～10h；優(yōu)選地，所述保溫反應(yīng)的溫度為65℃，反應(yīng)時(shí)間為5h。

12、上述所述的制備方法，步驟1)中，所述后處理方式為反應(yīng)液保溫反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液降溫并加至水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相經(jīng)干燥后濃縮至干即得到int1。

13、上述所述的制備方法，步驟2)中，所述堿試劑選自四甲基胍、dbu(1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)中的一種或幾種。

14、上述所述的制備方法，步驟2)中，所述堿試劑：sm3：int1的摩爾比為(3～5)：(1.05～2)：1；優(yōu)選地，堿試劑：sm3：int1的摩爾比為(3.5～4.5)：(1.05～1.5)：1。

15、上述所述的制備方法，步驟2)中，所述保溫溫度為60～100℃，反應(yīng)時(shí)間為4～10h；優(yōu)選地，所述保溫溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為7h。

16、上述所述的制備方法，步驟2)中，所述的后處理的方法為將反應(yīng)液加至水中淬滅，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相加入水，并調(diào)節(jié)溶液ph?1～3，分液，水相再調(diào)節(jié)ph10～13，用乙酸乙酯萃取后分液，有機(jī)相干燥并濃縮至干。

17、通常地，本發(fā)明中所述有機(jī)相干燥的操作，是指使用干燥劑來吸收有機(jī)相中的少量水分，常用的干燥劑包括無水氯化鈣、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸鉀等。通常將干燥劑加入有機(jī)溶液中攪拌或放置一段時(shí)間再進(jìn)行過濾，過濾時(shí)可以使用少量有機(jī)溶劑淋洗干燥劑來減少因含有目標(biāo)產(chǎn)品的溶液殘留在干燥劑上導(dǎo)致的產(chǎn)品收率損失。選擇干燥劑時(shí)，需要考慮它與有機(jī)物是否發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、是否溶于有機(jī)液體中、干燥速度和吸水量等因素，本發(fā)明中優(yōu)選使用無水硫酸鎂來干燥。

18、上述所述的制備方法，步驟3)中，混合溶劑為乙醇和n,n-二甲基甲酰胺；所述溫度為55～75℃；所述混合溶劑中乙醇和n,n-二甲基甲酰胺的體積比為16:1，富馬酸與混合溶劑的質(zhì)量體積比(m/v，即質(zhì)量/體積)為1:10；所述int2乙醇溶液中int2與乙醇的質(zhì)量體積比(m/v，質(zhì)量/體積)為1:3；所述富馬酸與int2的摩爾比為2:1。

19、本發(fā)明中的提及的ph值可以選擇ph試紙或ph計(jì)測(cè)試得到。通常情況下，當(dāng)所述的ph值為具體的數(shù)值時(shí)，并不意味著溶液的ph值就嚴(yán)格等于該數(shù)值，而是指該溶液的ph值在該數(shù)值附近的一個(gè)較小范圍內(nèi)，這個(gè)范圍的具體大小取決于所用測(cè)量方法及其儀器的精度和可靠性。本發(fā)明中所述的ph值優(yōu)選采用ph計(jì)測(cè)試，ph值的范圍一般不超過±0.1，即當(dāng)所述ph值為5時(shí)，指的是測(cè)試得到的ph值在4.9到5.1之間；優(yōu)選地，ph值的范圍不超過±0.05，即當(dāng)所述ph值為5時(shí)，指的是測(cè)試得到的ph值在4.95到5.05之間。

20、進(jìn)一步地，本發(fā)明高純度富馬酸依美斯汀的制備方法，其特征在于，所述方法的化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

21、

22、所述方法包括以下步驟：

23、步驟1)：將sm1加至n,n-二甲基甲酰胺中溶解，再加入有機(jī)堿進(jìn)行活化得活化物溶液；將sm2加至n,n-二甲基甲酰胺中，再加入催化劑攪拌后，滴加前述活化物溶液并保溫反應(yīng)，經(jīng)后處理得到int1；

24、所述有機(jī)堿選自2,6-二甲基吡啶、二乙胺、1-甲基咪唑、4-甲基吡啶、喹啉中的一種或幾種；所述催化劑選自鉬酸鈉、鎢酸鈉、釩酸鈉、鉻酸鈉中的一種或幾種；

25、所述有機(jī)堿：催化劑：sm2：sm1的摩爾比為(1.05～2.0):(0.05～0.3)：(1.1～1.8)：1；

26、所述保溫反應(yīng)的溫度為65℃，反應(yīng)時(shí)間為5h；

27、所述后處理的方式為反應(yīng)液保溫反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液降溫并滴加至水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相經(jīng)干燥后濃縮至干即得到int1。

28、步驟2)：int1加至堿試劑中控溫60～100℃攪拌，再加入sm3后保溫反應(yīng)，經(jīng)后處理得到int2；

29、所述堿試劑選自四甲基胍、dbu(1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)中的一種或幾種；

30、所述堿試劑：sm3：int1的摩爾比為(3.5～4.5)：(1.05～1.5)：1；

31、所述保溫溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為7h；

32、所述的后處理的方法為將反應(yīng)液加至水中淬滅，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相加入水，并用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液ph?1～3，分液，水相再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph10～13，分液用乙酸乙酯萃取分液，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，并濃縮至干。

33、步驟3)：富馬酸加至混合溶劑中升溫溶解，滴加int2乙醇溶液保溫反應(yīng)，降溫析晶，過濾干燥得富馬酸依美斯??；

34、所述混合溶劑為乙醇和n,n-二甲基甲酰胺；所述反應(yīng)溫度為55～75℃；

35、所述混合溶劑中乙醇和n,n-二甲基甲酰胺的體積比為16:1，富馬酸與混合溶劑的質(zhì)量體積比(m/v，質(zhì)量/體積)為1:10；

36、所述int2乙醇溶液中int2與乙醇的質(zhì)量體積比(m/v，質(zhì)量/體積)為1:3；

37、所述富馬酸與int2的摩爾比為2:1。

38、富馬酸依美斯汀中單雜和含量的測(cè)試可以參考?xì)W洲藥典ep11.0中收錄的相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的含量的測(cè)試方法或在此基礎(chǔ)上優(yōu)化的測(cè)試方法來進(jìn)行測(cè)試。

39、本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明前述列舉出的雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3僅僅是幾個(gè)特定的工藝雜質(zhì)，并不是指所有雜質(zhì)。在有機(jī)合成領(lǐng)域，確保產(chǎn)物的純度和收率是一個(gè)復(fù)雜而精細(xì)的過程，它涉及到多個(gè)方面的考慮和控制，如原料、試劑和催化劑的選擇、反應(yīng)條件的優(yōu)化(配比、溫度、時(shí)間等)、后處理過程等。一般來講，有機(jī)合成反應(yīng)可能會(huì)因原料、試劑、反應(yīng)條件等因素帶來各種已知或未知的雜質(zhì)。在有機(jī)合成過程中，反應(yīng)的復(fù)雜性常常導(dǎo)致產(chǎn)物的純度受到影響，此外，反應(yīng)條件和后處理過程是否恰當(dāng)也對(duì)產(chǎn)物的收率和純度帶來巨大的影響。例如，當(dāng)兩種或兩種以上的不同分子參與反應(yīng)時(shí)，可能會(huì)形成中間分子，從而導(dǎo)致副產(chǎn)物的形成。這些副產(chǎn)物可能是已知的，也可能是未知的，具體取決于反應(yīng)的條件和參與反應(yīng)的物質(zhì)的性質(zhì)。有機(jī)合成反應(yīng)中，由于原料、試劑、反應(yīng)條件等多種因素的影響，可能會(huì)產(chǎn)生預(yù)期之外的產(chǎn)物或雜質(zhì)，這對(duì)產(chǎn)物的純度和最終用途可能會(huì)產(chǎn)生重要影響。

40、本發(fā)明中富馬酸依美斯汀的制備方法，通過工藝控制各步反應(yīng)，并結(jié)合特定的后處理方式，提高各步反應(yīng)收率的同時(shí)，還將各步反應(yīng)的單雜和總雜控制在較低的水平。

41、根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的富馬酸依美斯汀純度和收率均比較高，尤其在單雜的控制方面取得了顯著的效果。本發(fā)明還對(duì)制備得到的富馬酸依美斯汀進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，結(jié)果顯示根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的富馬酸依美斯汀，在穩(wěn)定性考察中，在單雜和純度等質(zhì)量方面表現(xiàn)出了更穩(wěn)定的趨勢(shì)。

42、本發(fā)明以2-氯苯并咪唑、2-溴乙基乙基醚和n-甲基高哌嗪為起始原料進(jìn)行反應(yīng)制備富馬酸依美斯汀的方法，具有以下優(yōu)勢(shì)：

43、1)int1和int2反應(yīng)過程均為均相，不易產(chǎn)生產(chǎn)物包裹，能有效避免非均相反應(yīng)造成的副產(chǎn)物較大，極大提高了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率；

44、2)反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，動(dòng)力成本大大降低，適合工業(yè)化生產(chǎn)；

45、3)所得富馬酸依美斯汀工藝可靠，質(zhì)量穩(wěn)定；

46、4)所得產(chǎn)品純度99.9％以上，雜質(zhì)較少，高于歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)；

47、5)所得產(chǎn)品穩(wěn)定性好，不易降解。