本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及抗菌藥物，特別是指一種苯甲酰苯胺類衍生物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、抗菌藥物的廣泛及不當(dāng)使用加劇細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和蔓延，使得耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(vre)等耐藥病原菌在人類和動(dòng)物引發(fā)的肺炎、敗血癥和腸道感染等多種疾病治療困難。因此，研發(fā)新型抗菌藥物解決細(xì)菌耐藥性問題迫在眉睫。

2、目前，全化學(xué)合成抗菌藥物具有合成速度快、工藝簡(jiǎn)單、性質(zhì)穩(wěn)定、更易于改造等優(yōu)勢(shì)，可有望成為有效治療耐藥菌感染的主要手段，受到藥物創(chuàng)制領(lǐng)域的高度關(guān)注。2016年nature雜志報(bào)道通過“積木式”化學(xué)全合成策略，獲得300多種具有抗菌活性的大環(huán)內(nèi)酯類化合物(nature,2016,533,338；nature,2016,533,326)，并解析其構(gòu)效關(guān)系(acc?chemres,2021,54,1635)，為設(shè)計(jì)開發(fā)抗菌活性優(yōu)異的新型大環(huán)內(nèi)酯類化合物奠定基礎(chǔ)。2023年報(bào)道開發(fā)了一種通過添加良性取代基來降低萬(wàn)古霉素復(fù)雜結(jié)構(gòu)的全合成方法，合成復(fù)雜性降低的新型萬(wàn)古霉素類似物，抗菌效果良好(j?am?chem?soc.2023,145,21132)。此外，基于林可酰胺類化學(xué)構(gòu)件合成并以結(jié)構(gòu)導(dǎo)向設(shè)計(jì)的新一類抗菌藥物oxepanoprolinamide，可克服erm-、cfr-和abcf介導(dǎo)的多藥耐藥性，對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性病原菌具有廣譜活性(nature,2021,599,507)。2024年哈佛大學(xué)andrew?myers團(tuán)隊(duì)利用預(yù)先構(gòu)建與結(jié)合靶點(diǎn)所需的精確構(gòu)象再進(jìn)行組裝的組分合成方法，成功地設(shè)計(jì)出一種化學(xué)全合成的新型抗生素cresomycin，可有效殺滅多種耐藥病原菌(science,2024,383,721)。上述研究表明，化學(xué)全合成可有效獲得新型抗菌化合物，豐富藥源分子庫(kù)，促進(jìn)抗菌藥物研發(fā)。

3、既往研究表明，以苯甲酰苯胺作為骨架結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾改造的小分子化合物具有抗腫瘤、抗病毒、抗寄生蟲、抗菌等多種活性(chem?sci.2021,12,13450；eur?j?medchem.2022,236,114318；j?med?chem.2020,63,12830)。本課題組前期關(guān)于苯甲酰苯胺的衍生物在已申請(qǐng)專利cn?117105810a和cn?117105809a中已公開了苯甲酰苯胺衍生物的結(jié)構(gòu)通式為：的化合物，其中，r1、r2、r3、r4、r5選自h、c1-4的烷基，c1-4的烷氧基、鹵素、羥基、硝基中至少一種；其中c1-4的烷基，c1-4的烷氧基上的h原子任選被鹵原子取代；條件是r1、r2、r3、r4、r5中至少有2個(gè)為鹵素，但不超過4個(gè)。但是不同的取代基對(duì)化合物的抗菌活性影響較大，該結(jié)構(gòu)通式中的部分化合物的抗菌活性并不理想，因此，為進(jìn)一步提升苯甲酰苯胺類化合物的抗菌性能，本申請(qǐng)對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了深入探索，進(jìn)而豐富抗菌化合物的骨架類型，提升抗菌化合物的研發(fā)速率，為抗菌藥物研發(fā)提供思路。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提出一種一種苯甲酰苯胺類衍生物及其應(yīng)用。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

3、苯甲酰苯胺類衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)通式：

4、

5、式中r1為苯環(huán)上的單取代或多取代，r1相同或不同的選自以下基團(tuán)

6、中的一種或多種；其中r4為鹵素；

7、r2選自基團(tuán)或；

8、r3為苯環(huán)上的單取代或多取代，r3相同或不同的選自以下基團(tuán)

9、中的一種或多種。

10、進(jìn)一步需要限定的是，上述r1為2位取代、5位取代時(shí)，r2不同時(shí)為r3不同時(shí)為2-4個(gè)鹵素、羥基、硝基、烷基、烷基的鹵素取代、烷氧基或烷氧基的鹵素取代中的至少一種。

11、優(yōu)選的，苯甲酰苯胺類衍生物，具有以下結(jié)構(gòu)式中的任一種：

12、

13、

14、上述的苯甲酰苯胺類衍生物的及其藥學(xué)上可接受的鹽。

15、含有上述的苯甲酰苯胺類衍生物的組合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。

16、上述的苯甲酰苯胺類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗菌劑中的應(yīng)用。

17、本發(fā)明第二個(gè)目的是提供上述苯甲酰苯胺系列衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在抗菌活性上的應(yīng)用。進(jìn)一步的，通過對(duì)化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行探究，豐富抗菌化合物的優(yōu)勢(shì)骨架，提供具有良好抗菌活性化合物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)型。本發(fā)明提出酰胺鍵不可替換，將其取代活性普遍喪失，僅有bab182仍保留較佳的抗菌活性；左右兩側(cè)母核結(jié)構(gòu)更適合為苯環(huán)，雜環(huán)五元環(huán)取代、雜環(huán)六元環(huán)和稠雜環(huán)取代活性普遍喪失。

18、一種廣譜抗菌劑，其活性成分為上述的苯甲酰苯胺類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

19、上述抗菌劑的作用對(duì)象為革蘭氏陽(yáng)性菌。

20、上述革蘭氏陽(yáng)性菌為葡萄球菌、腸球菌、芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和鏈球菌中的一種或多種。

21、上述革蘭氏陽(yáng)性菌為金黃色葡萄球菌或屎腸球菌。

22、本發(fā)明具有以下有益效果：

23、本發(fā)明認(rèn)為左側(cè)苯環(huán)2’位羥基取代對(duì)于保持化合物對(duì)陽(yáng)性菌的優(yōu)異活性較為重要；在保留2’位為羥基取代基礎(chǔ)上，5’位cl取代對(duì)化合物活性提升很大；右側(cè)苯環(huán)進(jìn)行三位取代活性較優(yōu)，且在2’4’5’、3’4’5’和2’3’4’位點(diǎn)進(jìn)行取代更為合適；取代基適合引入一個(gè)cf3等強(qiáng)吸電子基團(tuán)且其余兩位點(diǎn)取代更適合引入cl。本發(fā)明為小分子藥物設(shè)計(jì)及投入產(chǎn)業(yè)研發(fā)提供了借鑒意義。

技術(shù)特征：

1.苯甲酰苯胺類衍生物，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)通式：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯甲酰苯胺類衍生物，其特征在于：所述r1為2位取代、5位取代時(shí)，r2不同時(shí)為r3不同時(shí)為2-4個(gè)鹵素、羥基、硝基、烷基、烷基的鹵素取代、烷氧基或烷氧基的鹵素取代中的至少一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯甲酰苯胺類衍生物，其特征在于，具有以下結(jié)構(gòu)式中的任一種：

4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的苯甲酰苯胺類衍生物的及其藥學(xué)上可接受的鹽。

5.含有權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的苯甲酰苯胺類衍生物或權(quán)利要求4所述的鹽的組合物。

6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的苯甲酰苯胺類衍生物或權(quán)利要求4所述的鹽在制備抗菌劑中的應(yīng)用。

7.一種廣譜抗菌劑，其特征在于：所述抗菌劑的活性成分為權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的苯甲酰苯胺類衍生物或權(quán)利要求4所述的鹽。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的廣譜抗菌劑，其特征在于：所述抗菌劑的作用對(duì)象為革蘭氏陽(yáng)性菌。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的廣譜抗菌劑，其特征在于：所述革蘭氏陽(yáng)性菌為葡萄球菌、腸球菌、芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和鏈球菌中的一種或多種。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的廣譜抗細(xì)菌藥物，其特征在于：所述革蘭氏陽(yáng)性菌為金黃色葡萄球菌或屎腸球菌。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及抗菌藥物，特別是指一種苯甲酰苯胺類衍生物及其應(yīng)用。本發(fā)明通過全合成策略制備得到一系列苯甲胺酰苯胺衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)通式：；且該衍生物相比于常見的商業(yè)抗生素，具有明顯優(yōu)異的抗細(xì)菌活性，對(duì)包括葡萄球菌、腸球菌、芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、鏈球菌在內(nèi)的細(xì)菌具有明顯更為優(yōu)異的抗菌活性，有望成為新型抗菌化合物研發(fā)的候選苗頭化合物。

技術(shù)研發(fā)人員：沈建忠,朱奎,毛暢思,彭學(xué)崗,李小玉,宋玫蓉,亢繼俊
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6