本發(fā)明涉及化學(xué)制藥，具體為一種鹽酸普萘洛爾的合成方法。

背景技術(shù)：

1、鹽酸普萘洛爾(propranolol?hydrochloride)，化學(xué)名為：1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽，為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，在水或乙醇中溶解，在三氯甲烷中微溶。其結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、鹽酸普萘洛爾常用于防治心律失常、心絞痛、高血壓、心肌梗死、冠心病、甲狀腺功能亢進(jìn)等多種疾病。隨著臨床應(yīng)用的增加，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其還能用于治療麻醉中出現(xiàn)的竇性心動(dòng)過速、偏頭痛、以及預(yù)防食道靜脈曲張破裂等，臨床應(yīng)用極為廣泛?！吨袊?guó)藥典》、《美國(guó)藥典》、《英國(guó)藥典》、《歐洲藥典》及《日本藥典》中均收載了鹽酸普萘洛爾原料藥，包括《中國(guó)藥典》和《歐洲藥典》在內(nèi)的多部藥典均規(guī)定有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下單一雜質(zhì)限度為0.1％，歐洲藥典11.0版收載了3種已知雜質(zhì)，其中ep雜質(zhì)b的結(jié)構(gòu)式如下：

4、

5、鹽酸普萘洛爾合成的現(xiàn)有技術(shù)為：以1-萘酚和環(huán)氧氯丙烷為原料經(jīng)醚化反應(yīng)得到中間體ⅱ——3-(1-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷，然后在異丙胺作用下經(jīng)開環(huán)反應(yīng)得到中間體ⅲ(普萘洛爾)——1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇、與鹽酸成鹽反應(yīng)得到鹽酸普萘洛爾。該工藝在工業(yè)化放大生產(chǎn)中存在以下問題：第二步開環(huán)反應(yīng)過程中生成副產(chǎn)物——3,3'-(二取代異丙氨基)二-((1-萘氧基)丙-2-醇)，該副產(chǎn)物是鹽酸普萘洛爾歐洲藥典雜質(zhì)b，在中間產(chǎn)物——普萘洛爾中雜質(zhì)b含量為0.5％左右，在第二步開環(huán)反應(yīng)、第三步鹽酸成鹽反應(yīng)雜質(zhì)去除能力有限，作為鹽酸普萘洛爾成品的最大單雜，直接影響到最終產(chǎn)品的質(zhì)量。第三步采用濃鹽酸成鹽反應(yīng)由于鹽酸普奈洛爾在水或乙醇中溶解的性質(zhì)導(dǎo)致產(chǎn)品溶解損失，從而影響產(chǎn)品收率。其合成路線如下所示：

6、

7、在中間體ⅲ(普萘洛爾)的制備過程中，中間體ⅱ與異丙胺進(jìn)行反應(yīng)，生成歐洲藥典雜質(zhì)b，其反應(yīng)過程如下：

8、

9、鹽酸普萘洛爾ep雜質(zhì)b是產(chǎn)品最主要的工藝雜質(zhì)，現(xiàn)有技術(shù)第二步開環(huán)反應(yīng)采取不同工藝條件：不同反應(yīng)溫度、不同原料配比、不同后處理方式，還是不同的加料方式——將中間體ⅱ加入到異丙胺中，還是將異丙胺加入中間體ⅱ中都無法有效控制副產(chǎn)物的生成?，F(xiàn)有技術(shù)第三步鹽酸成鹽反應(yīng)體系對(duì)該副產(chǎn)物有限的去除能力使得產(chǎn)品中ep雜質(zhì)b的含量接近限度0.1％。

10、中國(guó)專利文獻(xiàn)cn108586273a公開了一種鹽酸普萘洛爾的制備方法，采用1-萘酚和1，3-二溴(碘)丙酮為原料經(jīng)烷基化反應(yīng)得到中間體，然后經(jīng)硼氫化鈉還原反應(yīng)、與異丙胺親核取代反應(yīng)、鹽酸成鹽反應(yīng)得到鹽酸普萘洛爾，工藝路線避免使用環(huán)氧氯丙烷。但是1，3-二溴(碘)丙酮價(jià)格昂貴致使技術(shù)方案的生產(chǎn)成本較高；在烷基化反應(yīng)中由于1，3-二溴(碘)丙酮活性高，容易生成二取代醚化副產(chǎn)物，不利于中間產(chǎn)物分離純化，難以在規(guī)?；a(chǎn)階段實(shí)施應(yīng)用。

11、中國(guó)專利文獻(xiàn)cn113336656a公開了一種鹽酸普萘洛爾的合成方法，在異丙胺開環(huán)反應(yīng)工序采用加入金屬鹽催化劑減少了異丙胺用量；在成鹽反應(yīng)中采用無水乙醇作為溶劑，溶解普萘洛爾后回流脫色，降溫加入鹽酸成鹽制備得到產(chǎn)品，成鹽工序?yàn)榱吮ＷC充分析晶需要降溫至10℃以下，冷凍析晶12小時(shí)以上。該工藝方案無法避免開環(huán)反應(yīng)工序生成ep雜質(zhì)b；成鹽反應(yīng)工序采用乙醇作為溶劑、鹽酸調(diào)ph的方式，由于鹽酸普奈洛爾在水或乙醇中溶解，導(dǎo)致產(chǎn)品在溶劑體系的溶解損失較大，即使采用控制乙醇用量、低溫長(zhǎng)時(shí)間析晶等方式也依然會(huì)影響到工序收率水平。

12、中國(guó)專利文獻(xiàn)cn111253267a公開了一種鹽酸普萘洛爾的合成方法，在異丙胺開環(huán)反應(yīng)工序采用加入三級(jí)胺類堿性催化劑以減少了異丙胺用量；成鹽反應(yīng)工序采用氯化亞砜在醇類溶劑中進(jìn)行，護(hù)反應(yīng)過程中釋放大量的氯化氫和二氧化硫，二氧化硫?yàn)?類致癌物，對(duì)操作人員的呼吸系統(tǒng)毒害較大。該專利技術(shù)同樣無法避免開環(huán)反應(yīng)工序生成ep雜質(zhì)b；由于成鹽反應(yīng)采用乙醇等醇類作為溶劑，需要在5℃～15℃條件下長(zhǎng)時(shí)間析晶，析晶7.5小時(shí)無固體析出，析晶16小時(shí)有少量結(jié)晶析出，24小時(shí)甚至更長(zhǎng)時(shí)間才能出現(xiàn)大量結(jié)晶析出的現(xiàn)象；成鹽得到粗品需要繼續(xù)在醇類溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，進(jìn)一步降低了工藝方案的收率水平。

13、因此，有必要設(shè)計(jì)一種鹽酸普萘洛爾的合成方法，改善鹽酸普萘洛爾析晶時(shí)間長(zhǎng)，效率低下、雜質(zhì)b偏高的缺陷。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的在于提供一種鹽酸普萘洛爾的合成方法，用于解決現(xiàn)有技術(shù)制備方法鹽酸普萘洛爾析晶時(shí)間長(zhǎng)，效率低下、雜質(zhì)b偏高的缺陷。

2、有鑒于此，本發(fā)明的方案為：

3、一種鹽酸普萘洛爾的合成方法，步驟包括：

4、向普萘洛爾或其粗品的溶液體系中滴加混合溶液，在30～40℃下成鹽反應(yīng)1～2h，然后加入稀釋劑，降溫析晶、過濾、烘干得到鹽酸普萘洛爾；

5、所述混合溶液由乙酰氯加入10～15℃混合溶劑中并攪拌下保溫0.5～1h得到；所述混合溶劑包含氯化烷烴和醇；具體反應(yīng)過程如下所示：

6、

7、進(jìn)一步地，所述普萘洛爾與乙酰氯的質(zhì)量比為1：(0.31～0.36)g。

8、進(jìn)一步地，所述混合溶液滴加過程控制溫度為30～35℃。

9、進(jìn)一步地，所述普萘洛爾或其粗品的溶液體系使用的溶劑為丙酮或乙酸乙酯。

10、進(jìn)一步地，所述氯化烷烴選自二氯甲烷或三氯甲烷中的至少一種；和/或，所述醇選自甲醇、乙醇或異丙醇中的至少一種。

11、進(jìn)一步地，所述醇為乙醇，所述乙酰氯與乙醇的用量為(0.31～0.36)g：(0.36～0.43)ml。

12、進(jìn)一步地，所述稀釋劑為正己烷或正庚烷。

13、進(jìn)一步地，所述普萘洛爾粗品溶液體系在滴加混合溶液之前加入活性炭進(jìn)行脫色，過濾取濾液。

14、進(jìn)一步地，所述普萘洛爾粗品中雜質(zhì)b的含量為0.4％以上。

15、進(jìn)一步地，所述降溫析晶過程為15～20℃下析晶1h，所述降溫析晶過程為15～20℃下析晶1h，鹽酸普萘洛爾成品中雜質(zhì)b的含量低于0.02％；晶體純度99.95％以上，鹽酸普萘洛爾收率99％以上。

16、相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果為：

17、本發(fā)明所述鹽酸普萘洛爾的合成方法成鹽反應(yīng)避免使用鹽酸或氯化亞砜，有利于減少反應(yīng)體系中的水分和避免生成二氧化硫；成鹽反應(yīng)在混合溶液體系中進(jìn)行，有助于降低雜質(zhì)b的含量，大幅縮短產(chǎn)品結(jié)晶析出時(shí)間；得到的鹽酸普萘洛爾產(chǎn)品純度不低于99.95％，產(chǎn)品中雜質(zhì)b的含量不超過0.02％，具有操作簡(jiǎn)單，質(zhì)量可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種鹽酸普萘洛爾的合成方法，其特征在于，步驟包括：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述普萘洛爾與乙酰氯的質(zhì)量比為1：(0.31～0.36)g。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述混合溶液滴加過程控制溫度為30～35℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述普萘洛爾或其粗品的溶液體系使用的溶劑為丙酮或乙酸乙酯。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氯化烷烴選自二氯甲烷或三氯甲烷中的至少一種；和/或，所述醇選自甲醇、乙醇或異丙醇中的至少一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述醇為乙醇，所述乙酰氯與乙醇的用量為(0.31～0.36)g：(0.36～0.43)ml。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述稀釋劑為正己烷或正庚烷。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述普萘洛爾粗品溶液體系在滴加混合溶液之前加入活性炭進(jìn)行脫色，過濾取濾液。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述普萘洛爾粗品中雜質(zhì)b的含量為0.4％以上。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述降溫析晶過程為15～20℃下析晶1h，鹽酸普萘洛爾成品中雜質(zhì)b的含量低于0.02％。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種鹽酸普萘洛爾的合成方法，所述合成方法成鹽反應(yīng)在混合溶液體系中進(jìn)行，混合溶液體系由乙酰氯加入至氯化烷烴/醇體系中攪拌得到；通過混合溶液進(jìn)行成鹽反應(yīng)避免使用鹽酸或氯化亞砜，有利于減少反應(yīng)體系中的水分和避免生成二氧化硫；有助于降低雜質(zhì)B的含量，大幅縮短產(chǎn)品結(jié)晶析出時(shí)間；得到的鹽酸普萘洛爾產(chǎn)品純度不低于99.95％，產(chǎn)品中雜質(zhì)B的含量不超過0.02％，具有操作簡(jiǎn)單，質(zhì)量可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：廖俊,楊申坤,曾建華,馮蕾,于金鵬,鄒謹(jǐn)霜
受保護(hù)的技術(shù)使用者：華中藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6