本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥物，具體涉及一種非經(jīng)典鐵死亡抑制劑及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、細胞死亡在生命過程中是不可逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象，通過對細胞死亡的深入研究，dixon等人在2012年發(fā)現(xiàn)一種新的細胞死亡并將其命名為“ferroptosis”，即鐵死亡。這種新型的細胞死亡是鐵依賴的，通常伴隨細胞內(nèi)鐵的積累和脂質(zhì)過氧化物的累積。鐵死亡在細胞形態(tài)和功能上明顯不同于凋亡、壞死和自噬，形態(tài)學(xué)上，鐵死亡的形態(tài)學(xué)特征是線粒體體積減少，線粒體膜密度降低，線粒體嵴減少或消失，線粒體外膜破裂等。

2、近年來，一系列研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡在許多疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，已成為神經(jīng)退行性疾病、組織缺血再灌注損傷、腦卒中、心血管、腎衰竭、急性腎損傷、阿霉素(dox)誘導(dǎo)的心臟毒性、對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝損傷、慢性萎縮性胃炎等相關(guān)疾病治療和改善預(yù)后的研究熱點。因此，開發(fā)新型的鐵死亡抑制劑是治療這些疾病的潛在方法。

3、目前，鐵死亡小分子抑制劑大多數(shù)是抗氧化劑或鐵螯合劑。包括ferrostatin-1(簡稱fer-1)、liproxstatin-1、zileuton、cpo，dfo，deferasirox和deferiprone等。而身體內(nèi)部環(huán)境中的氧化還原平衡對健康至關(guān)重要，通過非選擇性地降低氧化態(tài)來打破氧化還原平衡可能會導(dǎo)致癌癥和衰老等疾病。此外，鐵是生物體中必需的微量元素，也是許多生物酶的活性中心，鐵螯合劑的使用會不可避免地導(dǎo)致貧血和許多代謝性疾病的副作用。因此，開發(fā)既不是抗氧化劑也不是鐵螯合劑的鐵死亡抑制劑具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種非經(jīng)典鐵死亡抑制劑及其制備方法和用途。

2、本發(fā)明提供了式i所示的化合物、或其鹽、或其立體異構(gòu)體：

3、

4、其中，環(huán)a為3～8元雜芳環(huán)；

5、r1為lxb1；

6、l選自無、c1～6亞烷基；

7、x選自無、o；

8、b1選自未被取代或被一個或兩個以上b’取代的以下基團：苯基、c1～6烷基、3～6元雜環(huán)烷基、3～6元環(huán)烷基、3～8元雜芳基；

9、b’各自獨立的選自鹵素、so2b4、硝基、c1～6烷基、c1～6烷氧基、鹵素取代的c1～6烷基、鹵素取代的c1～6烷氧基、nb2b3、未被取代或被一個或兩個以上b”取代的苯基、未被取代或被一個或兩個以上b”取代的3～8元雜環(huán)烷基、未被取代或被一個或兩個以上b”取代的3～8元雜芳基；

10、b4選自c1～3烷基；

11、b2、b3各自獨立的選自c1～6烷基；或b2、b3連接形成螺環(huán)；

12、b”各自獨立的選自鹵素、c1～6烷基。

13、進一步地，所述環(huán)a為5～6元雜芳環(huán)；

14、r1為lxb1；

15、l選自無、c1～3亞烷基；

16、x選自無、o；

17、b1選自未被取代或被一個或兩個以上b’取代的以下基團：苯基、c1～4烷基、3～6元雜環(huán)烷基、3～6元環(huán)烷基、5～6元雜芳基；

18、b’各自獨立的選自鹵素、so2b4、硝基、c1～4烷基、c1～3烷氧基、鹵素取代的c1～3烷基、鹵素取代的c1～3烷氧基、nb2b3、未被取代或被一個或兩個以上b”取代的苯基、未被取代或被一個或兩個以上b”取代的5～6元雜環(huán)烷基、未被取代或被一個或兩個以上b”取代的5～6元雜芳基；

19、b2、b3各自獨立的選自c1～3烷基；或b2、b3連接形成螺環(huán)；

20、b”各自獨立的選自鹵素、c1～3烷基。

21、進一步地，所述化合物為式ii所示：

22、

23、其中，d選自n、cr1，e選自n、cr1，且d、e中一個為n；

24、r1為lxb1；

25、l選自無、c1～3亞烷基；

26、x選自無、o；

27、b1選自未被取代或被一個或兩個以上b’取代的以下基團：苯基、c1～4烷基、3～6元雜環(huán)烷基、3～6元環(huán)烷基、5～6元雜芳基；

28、b’各自獨立的選自鹵素、so2b4、硝基、c1～4烷基、c1～3烷氧基、鹵素取代的c1～3烷基、鹵素取代的c1～3烷氧基、nb2b3、未被取代或被一個或兩個以上b”取代的苯基、未被取代或被一個或兩個以上b”取代的5～6元雜環(huán)烷基、未被取代或被一個或兩個以上b”取代的5～6元雜芳基；

29、b2、b3各自獨立的選自c1～3烷基；或b2、b3連接形成螺環(huán)；

30、b”各自獨立的選自鹵素、c1～3烷基。

31、進一步地，所述化合物為式iii或式iv所示：

32、

33、

34、其中，r1為lxb1；

35、l選自無、c1～3亞烷基；

36、x選自無、o；

37、b1選自未被取代或被一個或兩個以上b’取代的以下基團：苯基、c1～4烷基、3～6元雜環(huán)烷基、3～6元環(huán)烷基、5～6元雜芳基；

38、b’各自獨立的選自鹵素、so2b4、硝基、c1～4烷基、c1～3烷氧基、鹵素取代的c1～3烷基、鹵素取代的c1～3烷氧基、nb2b3、未被取代或被一個或兩個以上b”取代的苯基、未被取代或被一個或兩個以上b”取代的5～6元雜環(huán)烷基、未被取代或被一個或兩個以上b”取代的5～6元雜芳基；

39、b4選自c1～3烷基；

40、b2、b3各自獨立的選自c1～3烷基；或b2、b3連接形成螺環(huán)，所述螺環(huán)為未被取代或被一個或兩個以上b5取代的b5各自獨立的選自c1～3烷基、鹵素；b”各自獨立的選自鹵素、c1～3烷基；

41、所述雜環(huán)烷基中的雜原子為o、n、s中的一個或兩個以上，所述雜芳基中的雜原子為o、n、s中的一個或兩個以上。

42、進一步地，所述化合物為如下化合物之一：

43、

44、

45、本發(fā)明還提供了一種制備上述化合物、或其鹽、或其立體異構(gòu)體的方法，所述方法包括以下步驟：

46、

47、吩嗪-1-羧酸與化合物a反應(yīng)，得到中間體a；中間體a進行縮合反應(yīng)，即得；

48、或者，所述方法包括以下步驟：

49、

50、吩嗪-1-羧酸與化合物b反應(yīng)，得到中間體b；中間體b進行縮合反應(yīng)，即得；或者，吩嗪-1-羧酸與化合物b反應(yīng)，得到中間體c；中間體c進行縮合反應(yīng)，即得；

51、其中，r1如上所述。

52、進一步地，所述方法包括以下步驟：所述吩嗪-1-羧酸與化合物a是在縮合劑和催化劑的作用下進行反應(yīng)；所述吩嗪-1-羧酸、化合物a、縮合劑和催化劑的摩爾比為1：0.5～1.5：1～1.5：2～4；所述反應(yīng)的溶劑為有機溶劑；所述反應(yīng)的溫度為10～40℃，時間為6～10小時；

53、所述中間體a進行縮合反應(yīng)包括以下步驟：在鹵代試劑和堿的作用下進行縮合反應(yīng)；所述中間體a、溴化試劑和堿的摩爾比為1：1～1.5：1～1.5；所述反應(yīng)的溶劑為有機溶劑；所述反應(yīng)的溫度為10～40℃，時間為2～6小時；

54、或者，所述中間體a進行縮合反應(yīng)包括以下步驟：所述中間體a反應(yīng)的溶劑為有機溶劑；所述反應(yīng)的溫度為110～130℃，時間為10～14小時；

55、或者，所述方法包括以下步驟：

56、所述吩嗪-1-羧酸與化合物b是在縮合劑和催化劑的作用下進行反應(yīng)；所述吩嗪-1-羧酸、化合物b、縮合劑和催化劑的摩爾比為1：0.5～1.5：0.5～1.5：2～4；所述反應(yīng)的溶劑為有機溶劑；所述反應(yīng)的溫度為10～40℃，時間為6～10小時；

57、所述中間體b、c進行縮合反應(yīng)包括以下步驟：在鹵代試劑和催化劑的作用下進行縮合反應(yīng)；所述鹵代試劑和催化劑的摩爾比為0.05～0.15：2～4；所述反應(yīng)的溫度為10～40℃，時間為10～14小時。

58、進一步地，所述縮合劑為o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯；所述催化劑為n,n-二異丙基乙胺；所述吩嗪-1-羧酸、化合物a、縮合劑和催化劑的摩爾比為1：1：1.1～1.2：3；所述反應(yīng)的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷；所述反應(yīng)的溫度為15～35℃，時間為8小時；

59、所述中間體a進行縮合反應(yīng)包括以下步驟：所述鹵代試劑為n-溴代琥珀酰亞胺；所述堿為1,8-二氮雜二環(huán)(5,4,0)-7-十一烯；所述中間體a、溴化試劑和堿的摩爾比為1：1.1：1.1；所述反應(yīng)的溶劑為乙酸乙酯；所述反應(yīng)的溫度為15～35℃，時間為4小時；

60、或者，所述中間體a進行縮合反應(yīng)包括以下步驟：所述中間體a反應(yīng)的溶劑為1,4-二氧六環(huán)；所述反應(yīng)的溫度為120℃，時間為12小時；

61、或者，所述方法包括以下步驟：

62、所述吩嗪-1-羧酸與化合物b反應(yīng)的縮合劑為o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸；所述催化劑為n,n-二異丙基乙胺；所述吩嗪-1-羧酸、化合物b、縮合劑和催化劑的摩爾比為1：1：1：3；所述反應(yīng)的溶劑為乙腈；所述反應(yīng)的溫度為15～35℃，時間為8小時；

63、所述中間體b、c進行縮合反應(yīng)包括以下步驟：所述鹵代試劑為對甲基苯磺酰氯；所述催化劑為n,n-二異丙基乙胺；所述鹵代試劑和催化劑的摩爾比為0.1：3；所述反應(yīng)的溫度為15～35℃，時間為12小時。

64、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是以上述化合物、或其鹽、或其立體異構(gòu)為活性成分，加上要藥學(xué)上常用的輔助劑制備而成的制劑。

65、本發(fā)明還提供了上述化合物、或其鹽、或其立體異構(gòu)體，上述藥物組合物在制備鐵死亡抑制劑中的用途。

66、進一步地，所述鐵死亡抑制劑是用于抑制細胞鐵死亡的靶向藥物。

67、進一步地，所述鐵死亡抑制劑為預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病、組織缺血再灌注損傷、腦卒中、心血管、腎衰竭、炎癥、心臟毒性、急性器官損傷、慢性萎縮性胃炎或糖尿病并發(fā)癥的藥物；優(yōu)選的，所述急性器官損傷為急性肝損傷。

68、進一步地，所述神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茲海默病、帕金森??；所述腦卒中包括中風(fēng)。

69、進一步地，所述制劑為口服制劑、靜脈注射制劑。

70、關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語的定義：除非另有說明，本文中基團或者術(shù)語提供的初始定義適用于整篇說明書的該基團或者術(shù)語；對于本發(fā)明沒有具體定義的術(shù)語，應(yīng)該根據(jù)公開內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。其中：

71、“取代”是指分子中的氫原子被其它不同的原子或分子所替換。

72、碳氫基團中碳原子含量的最小值和最大值通過前綴表示，例如，前綴ca～b烷基表示任何含“a”至“b”個碳原子的烷基。例如，c1～6烷基是指包含1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，以此類推。

73、“烷基”是指具有指定數(shù)目的成員原子的飽和烴鏈。烷基基團可以是直鏈或支鏈，烷基基團可任選地被一個或多個如本發(fā)明所定義的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)。

74、“烷氧基”代表通過氧橋連接的具有特定數(shù)目碳原子的上述烷基，除非另有規(guī)定。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基。

75、“雜芳基”或“雜芳環(huán)”指包含一個到多個雜原子的雜芳族基團。這里所指的雜原子包括但不限于氧、硫、氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。

76、“5-6元雜芳基”指環(huán)原子數(shù)為5或6的雜芳基。

77、“鹵素取代的c1～6烷基”指c1～6烷基中的一個或兩個以上的氫被鹵素取代后的基團。例如，三氟甲基。

78、“螺環(huán)”指有兩個或以上的環(huán)狀結(jié)構(gòu)通過同一個原子連接在一起形成的多環(huán)結(jié)構(gòu)。

79、“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

80、實驗結(jié)果表明，本發(fā)明制備的化合物對ferroptosis具有良好的抑制作用，且抑制ferroptosis不通過還原機制和螯合機制，可用于制備非螯合、非還原的非經(jīng)典鐵死亡抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物可以用于制備預(yù)防和/或治療與鐵死亡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病、組織缺血再灌注損傷、腦卒中、心血管、腎衰竭、炎癥、心臟毒性、急性器官損傷、慢性萎縮性胃炎或糖尿病并發(fā)癥等疾病的藥物，具有廣闊的市場前景。實驗結(jié)果也進一步驗證了本發(fā)明化合物可以用于治療慢性萎縮性胃炎，可以緩解對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝損傷。

81、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

82、以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。