本發(fā)明涉及去氧膽酸合成，尤其涉及一種去氧膽酸的合成方法。

背景技術：

1、人們對膽汁酸和膽汁酸化學的研究已經(jīng)延續(xù)了大半個世紀。在動物膽汁中所占比例最大的是膽汁酸，占動物膽汁總量的50％以上。膽汁酸是一個以環(huán)戊烷并多氫菲為基本母核的復雜有機化合物，其結構特征在于由剛性類固醇核和脂肪族側鏈兩部分構成。在稠合環(huán)的10，13位鏈接著脂肪族角甲基結構，其中3，6，7，12為均可被活潑的含氧官能團取代，由于官能團的取代數(shù)量和位置差異，也就形成了不同級別的膽汁酸。正常人膽汁酸按結構分為游離膽汁酸和結合型膽汁酸。其中膽酸、鵝去氧膽酸、去氧膽酸稱為游離膽汁酸。游離膽汁酸分別與甘氨酸或者?；撬峤Y合的產(chǎn)物，如甘氨膽酸、?；蛆Z去氧膽酸等，叫做結合型膽汁酸。而且游離型和結合型的膽汁酸主要以穩(wěn)定的成鹽的形式存在，故又可以稱之為膽汁酸鹽。結合型膽汁酸易溶于水，在水溶液中的ph值低，使膽汁酸鹽以更加穩(wěn)定的形式存在，在酸性環(huán)境下或者是有金屬離子存在時不容易解離析出固體。從來源上分為初級膽汁酸和次級膽汁酸，三級膽汁酸，初級膽汁酸在肝臟內(nèi)由膽固醇生成，以膽酸，鵝去氧膽酸為代表。初級膽汁酸進入腸道后，在腸道菌群的作用下發(fā)生脫氧反應生成次級膽汁酸，以去氧膽酸和酮基石膽酸為主。次級膽汁酸在體參與體內(nèi)循環(huán)重新利用后在腸道進行代謝后的最終產(chǎn)物稱為三級膽汁酸，包含熊去氧膽酸和磺基石膽酸。

2、去氧膽酸也稱作脫氧膽酸鹽、膽烷酸，其化學名為3α，12α-二羥-5β-膽烷酸，是一種可注射的細胞溶解藥物。由凱瑟拉生物制藥公司最先研發(fā)，美國fda于2015年4月29日批準上市，商品名belkyra。去氧膽酸注射液注入身體組織時可破壞細胞膜，導致細胞溶解，用于改善成人頜下相關脂肪的中至重度輪廓突出或面部過度豐滿，尚不建議用于除下頜脂肪細胞以外的其他任何部位。

3、目前去氧膽酸合成主要有兩種策略:

4、1、以膽酸為起始原料半合成的策略，膽酸經(jīng)過沙瑞特氧化，選擇性氧化7位羥基為羰基，再通過黃鳴龍還原反應脫除17位的取代基，得到目標產(chǎn)物去氧膽酸。此合成方法反應步驟少，工藝路線簡單。但明顯存在以下問題：首先目前商品化的膽酸為動物肝中提取所得，存在動物源病毒以及可能導致過敏等高安全隱患；其次在合成過程中氧化反應的選擇性較差，需要通過柱色譜提純中間體，而且黃鳴龍還原法反應溫度高同時迅速放出氣體，不利于工業(yè)化安全生產(chǎn)。

5、2、以植物提取甾醇經(jīng)發(fā)酵等操作所得產(chǎn)物如9-羥基雄烯二酮、可的松及氫化可的松等為起始原料，通過半合成的策略制備去氧膽酸。此方法從根本上解決了合成原料以及去氧膽酸原料藥的生物安全性問題。以氫化可的松為起始原料需要經(jīng)過17步反應，與9-羥基雄烯二酮相比較合成步數(shù)較長，經(jīng)過多步氫化、氧化、還原反應。其中一步還原反應需要控制低溫-78℃，在工業(yè)化生產(chǎn)中很難操作，合成所需要的成本較高。9-羥基雄烯二酮是已實現(xiàn)大規(guī)模商品化生產(chǎn)的化工原料，在多個領域有廣泛用途，生產(chǎn)廠家貨源穩(wěn)定。所以大部分去氧膽酸合成都是以9-羥基雄烯二酮為原料。

6、凱瑟拉生物制藥公司在wo?2008157635中報道了以9-羥基雄烯二酮為原料合成去氧膽酸的方法；南京諾瑞特醫(yī)藥有限公司在中國專利申請cn106146593a中報道了新的去氧膽酸合成方法，該方法以原研的基礎上做出如下改進：(1)將17位羰基進行縮酮保護，在3位手性羥基的構建時，避免了17位羰基被還原為羥基的競爭反應，同時也避免了低溫反應；(2)將5位的不對稱加氫調(diào)整為將17位羰基縮酮保護后進行，避免了17位羰基加氫的副產(chǎn)物生成。然而，以上兩種方法都不可避免的具有路線長，收率低，生產(chǎn)周期長，操作繁瑣的缺點。尤其是12位的羰基共軛雙鍵進行還原時，都不可避免的用到極易著火的干鈀碳，反應推進慢，還有大量的羰基過度還原的副產(chǎn)物，需要進行氧化。在實驗中需要氫化、氧化反應反復5-7次，并且產(chǎn)物的純度也不高。在生產(chǎn)中，只此一步反應就要消耗大量的干鈀碳催化劑，操作繁瑣，危險系數(shù)高，生產(chǎn)周期也數(shù)倍于同類型反應，極大的推高了生產(chǎn)成本。

7、因此，研發(fā)一種操作簡單、生產(chǎn)成本低的去氧膽酸的合成方法十分具有應用前景。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種去氧膽酸的合成方法，包括如下步驟：

2、s1.在路易斯酸的存在下，a11化合物與丙烯酸甲酯反應，生成化合物a12，即3α-苯甲酰氧基-5β-膽-9(11)，16-二烯-24-酸甲酯；

3、所述a11化合物為(z)-3α-苯甲酰氧基-5β-孕甾-9(11)，17(20)-二烯。

4、

5、s2.在第一催化劑的存在下，化合物a12與氫氣反應，生成a13，即3α-苯甲酰氧基-5β-膽-9(11)-烯-24-酸甲酯；

6、

7、s3.化合物a13與氧化劑反應生成a14，即3α-苯甲酰氧基-5β-膽-9(11)-烯-12-酮-24-酸甲酯；

8、

9、s4.化合物a14與堿水解生成a15，即3α-羥基-5β-膽-9(11)-烯-12-酮-24-酸；

10、

11、s5.在第二催化劑的存在下，化合物a15加氫還原生成a16，即3α-羥基-5β-膽烷-12-酮-24-酸；

12、

13、s6.在第三催化劑的存在下，化合物a16與甲醇發(fā)生酯化反應生成a17，即3α-羥基-5β-膽烷-12-酮-24-酸甲酯；

14、

15、s7.在手性還原劑的存在下，化合物a17手性還原生成a18，即去氧膽酸甲酯；

16、

17、s8.化合物a18與堿水解生成dca，即去氧膽酸；

18、

19、所述去氧膽酸的合成方法如下：

20、

21、作為一種的實施方式，所述路易斯酸選自alcl3、etalcl2、ticl4中的至少一種。

22、作為一種的實施方式，所述s2中的第一催化劑選自pd/c、pd(oh)2/c、pto2/c中的至少一種。

23、作為一種的實施方式，所述s2中的溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、n-甲基吡咯烷酮中的至少一種。

24、作為一種的實施方式，所述s3中的氧化劑選自過氧叔丁醇、過氧化氫、過氧乙酸、、三氧化鉻、氯鉻酸吡啶鹽、次氯酸鈉、2-碘酰基苯甲酸和戴斯-馬丁氧化劑中的至少一種。

25、作為一種的實施方式，所述s4中的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的至少一種。

26、作為一種的實施方式，所述s4中的溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙酮中的至少一種。

27、作為一種的實施方式，所述s5中的第二催化劑選自pd/c、干鈀碳、pd(oh)2/c、pto2/c和雷尼鎳中的至少一種。

28、作為一種的實施方式，所述s5中加氫的壓力為0.3mpa-3.0mpa，加氫的反應溫度為20℃-80℃。

29、作為一種的實施方式，所述s5中的溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、n-甲基吡咯烷酮中的至少一種。

30、作為一種的實施方式，所述s6中的第三催化劑選自濃硫酸、鹽酸、二氯亞砜、三氯化磷中的至少一種。

31、作為一種的實施方式，所述s7中的手性還原劑選自lial(ot-bu)3h、三乙酰氧基硼氫化鈉、二異松蒎基氯硼烷中的至少一種。

32、作為一種的實施方式，所述s8中的堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰中的至少一種。

33、作為一種的實施方式，所述s8中的溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙酮中的至少一種。

34、與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

35、1、相較于已報道的方法，本發(fā)明重點優(yōu)化了關鍵的12位的羰基共軛雙鍵氫化步驟，有效避免了需要使用干鈀碳和羰基還原副產(chǎn)物的生成。

36、2、本發(fā)明較已報道的方法避免了羰基還原副產(chǎn)物的氧化過程，使生產(chǎn)周期有了明顯縮短，有效降低了生產(chǎn)成本。

37、3、本發(fā)明制備去氧膽酸總收率達到44.14％，實際生產(chǎn)中與已報道的方法對比有非常大的提升。

38、4、本發(fā)明所述的去氧膽酸合成方法得到99.8％以上純度的去氧膽酸，產(chǎn)品質(zhì)量顯著優(yōu)于報道的方法。

39、5、本發(fā)明所述的去氧膽酸的合成方法具有合成路線短，收率高，生產(chǎn)周期短，操作簡單的優(yōu)點，生產(chǎn)成本較已報道的方法有大幅降低，適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。