本發(fā)明屬于有機合成，具體涉及一種無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法。

背景技術(shù)：

1、羥基頻吶酮視黃酸酯是一種視黃醇類衍生物，可直接與細(xì)胞維a酸受體結(jié)合(rars)，具有抗衰老、預(yù)防痤瘡、美白淡斑、調(diào)節(jié)表皮新陳代謝等功能，與視黃醇相比，具有穩(wěn)定、溫和、安全、刺激低、活性高、效果直接、更易于透皮吸收等優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用在化妝品、醫(yī)藥、個人護理等領(lǐng)域。

2、現(xiàn)有技術(shù)中合成羥基頻吶酮視黃酸酯的路線可分為三種，路線一為氯代頻吶酮在強堿條件下水解制備羥基頻吶酮，隨后羥基頻吶酮與維a酸在縮合劑和催化劑的條件下縮合生成羥基頻吶酮視黃酸酯，專利cn113149880a公開了通過路線一合成羥基頻吶酮視黃酸酯的合成方法，該工藝所用縮合劑和催化劑為dcc和dmap，反應(yīng)結(jié)束后會產(chǎn)生二環(huán)己基脲(dcu)固廢，且dcu和dmap容易在產(chǎn)品中殘留，需通過柱層析或大量酸洗的方式除去，三廢處理成本高，生產(chǎn)效率低下。

3、路線二為酰氯法，該路線包括如下反應(yīng)步驟：(1)將維a酸與過量酰氯化試劑反應(yīng)制備維a酰氯；(2)將氯代頻吶酮在強堿條件下水解制備羥基頻吶酮；(3)維a酰氯與羥基頻吶酮在縛酸劑存在的條件下反應(yīng)生成羥基頻吶酮視黃酸酯。專利cn114436924a公開了以酰氯法合成羥基頻吶酮視黃酸酯的合成工藝，該工藝以三氯化磷作為酰氯化試劑，生成大量含磷廢液，反應(yīng)路線較為復(fù)雜，反應(yīng)條件苛刻。

4、路線三直接使用氯代頻吶酮和維a酸作為原料，在堿性條件下反應(yīng)生成羥基頻吶酮視黃酸酯，通常該工藝收率僅為50％左右，導(dǎo)致產(chǎn)品中容易殘留基因毒性雜質(zhì)氯代頻吶酮，而化妝品中禁止鹵代烴類物質(zhì)殘留。專利cn115260071a對該方法進行了改進，反應(yīng)時間為6～30h，產(chǎn)物收率80％左右，該路線步驟簡單，反應(yīng)條件溫和，僅產(chǎn)生無機鹽固廢，但目前產(chǎn)率仍然偏低。

5、除以上三種主要路線外，專利cn112522331a報道了使用生物酶催化的羥基頻吶酮視黃酸酯的合成方法，該方法以視黃酸酯和羥基頻吶酮作為原料，?；D(zhuǎn)移酶作為生物酶催化劑，在ph為7.0～10.0的水相緩沖溶液中反應(yīng)，制備羥基頻吶酮視黃酸酯。生物酶的價格較高，環(huán)境適應(yīng)性差，生成環(huán)境要求苛刻，導(dǎo)致生產(chǎn)成本相對較高，限制了該工藝的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本部分的目的在于概述本發(fā)明的實施例的一些方面以及簡要介紹一些較佳實施例。在本部分以及本申請的說明書摘要和發(fā)明名稱中可能會做些簡化或省略以避免使本部分、說明書摘要和發(fā)明名稱的目的模糊，而這種簡化或省略不能用于限制本發(fā)明的范圍。

2、鑒于上述和/或現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提出了本發(fā)明。

3、因此，本發(fā)明的目的是，克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法。

4、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案，包括，

5、避光條件下，維a酸與縛酸劑混合，加熱溶解制成反應(yīng)液；

6、反應(yīng)液與一鹵頻吶酮混合反應(yīng)，反應(yīng)完成后過濾，濾液濃縮后加入重結(jié)晶溶劑升溫溶解，再降溫結(jié)晶，即得到羥基頻吶酮視黃酸酯。

7、作為本發(fā)明所述無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法一種優(yōu)選方案，其中：所述縛酸劑包括有機叔胺。

8、作為本發(fā)明所述無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法一種優(yōu)選方案，其中：有機叔胺包括三乙胺、三丙胺、n,n-二異丙基乙胺、三異丙基胺、三乙醇胺中的一種。

9、作為本發(fā)明所述無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法一種優(yōu)選方案，其中：所述維a酸和縛酸劑的摩爾比例為1∶1～5。

10、作為本發(fā)明所述無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法一種優(yōu)選方案，其中：所述加熱溶解的溫度為40～60℃。

11、作為本發(fā)明所述無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法一種優(yōu)選方案，其中：所述一鹵頻吶酮包括一氯頻吶酮或一溴頻吶酮。

12、作為本發(fā)明所述無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法一種優(yōu)選方案，其中：所述維a酸和一鹵頻吶酮的摩爾比例為1∶1～2。

13、作為本發(fā)明所述無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法一種優(yōu)選方案，其中：所述混合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80℃～150℃。

14、作為本發(fā)明所述無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法一種優(yōu)選方案，其中：所述混合反應(yīng)的反應(yīng)時間為1～20min。

15、作為本發(fā)明所述無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法一種優(yōu)選方案，其中：所述重結(jié)晶溶劑包括乙醇、異丙醇、正庚烷中的一種或多種。

16、作為本發(fā)明所述無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法一種優(yōu)選方案，其中：所述重結(jié)晶溶劑與粗產(chǎn)品質(zhì)量比為2～20∶1。

17、本發(fā)明有益效果：

18、(1)與現(xiàn)有同類方法相比，本發(fā)明反應(yīng)過程不需要額外添加有機溶劑，利用原料自身作為反應(yīng)溶劑，簡化了反應(yīng)體系，縮短了反應(yīng)時間(<20min)，降低了工藝成本，后處理更加簡單，反應(yīng)效率更高，產(chǎn)率更高(>90％)。

19、(2)連續(xù)流反應(yīng)工藝相比于間歇式反應(yīng)工藝，具有更高的傳質(zhì)傳熱效率，可極大縮短反應(yīng)時間、提高產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率，避免了傳統(tǒng)批處理工藝中的停機、清洗和裝卸等時間損耗，減少批次間的人為誤差，提供更穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量。

技術(shù)特征：

1.一種無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法，其特征在于：包括，

2.如權(quán)利要求1所述的無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法，其特征在于：所述維a酸與縛酸劑的摩爾比例為1∶1～5。

3.如權(quán)利要求1所述的無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法，其特征在于：所述縛酸劑包括有機叔胺。

4.如權(quán)利要求1所述的無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法，其特征在于：所述有機叔胺包括三乙胺、三丙胺、n,n-二異丙基乙胺、三異丙基胺、三乙醇胺中的一種。

5.如權(quán)利要求1所述的無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法，其特征在于：所述一鹵頻吶酮包括一氯頻吶酮或一溴頻吶酮。

6.如權(quán)利要求1所述的無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法，其特征在于：所述維a酸與一鹵頻吶酮的摩爾比例為1∶1～2。

7.如權(quán)利要求1所述的無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法，其特征在于：所述混合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80℃～150℃。

8.如權(quán)利要求1所述的無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法，其特征在于：所述混合反應(yīng)的反應(yīng)時間為1～20min。

9.如權(quán)利要求1所述的無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法，其特征在于：所述重結(jié)晶溶劑包括乙醇、異丙醇、正庚烷中的一種或多種。

10.如權(quán)利要求1所述的無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法，其特征在于：所述重結(jié)晶溶劑與粗產(chǎn)品質(zhì)量比為2～20∶1。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種無溶劑連續(xù)流合成羥基頻吶酮視黃酸酯的方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。與現(xiàn)有同類方法相比，本發(fā)明反應(yīng)過程不需要額外添加有機溶劑，利用原料自身作為反應(yīng)溶劑，簡化了反應(yīng)體系，降低了工藝成本，后處理更加簡單，反應(yīng)時間更短(<20min)，產(chǎn)率更高(>90％)。且連續(xù)流反應(yīng)工藝相比于間歇式反應(yīng)工藝，具有更高的傳質(zhì)傳熱效率，可極大縮短反應(yīng)時間、提高產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率，避免了傳統(tǒng)批處理工藝中的停機、清洗和裝卸等時間損耗，減少批次間的人為誤差，提供更穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量。

技術(shù)研發(fā)人員：林助鳳,葉文博,柳翔,呂嘉淵,陳林
受保護的技術(shù)使用者：東聯(lián)際海（衢州）醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30