本發(fā)明屬于多肽的，具體涉及一種多肽及其在腦缺血治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、腦缺血后，由n-甲基-d-天冬氨酸（n-methyl-d-aspartic?acid,?nmda）受體過度激活引起的興奮性毒性是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的主要原因之一，該受體是一個重要的抗腦缺血靶點，在腦缺血治療中具有較為廣闊的應(yīng)用前景。目前雖已開發(fā)出多種nmda受體拮抗劑，但均由于療效有限或不良反應(yīng)嚴重而未實現(xiàn)臨床應(yīng)用，因此，亟需開發(fā)新型nmda受體調(diào)節(jié)劑，以推動靶向nmda受體治療策略的臨床應(yīng)用。

2、glud1受體是一種離子型谷氨酸受體，研究表明，通過跨膜區(qū)連接的、僅包含n-末端cerebelin結(jié)合區(qū)域和c-末端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的最小glud1構(gòu)建體可選擇性調(diào)節(jié)nmda受體的活性，其中g(shù)lud1受體的基序3序列是關(guān)鍵調(diào)控序列，glud1受體的基序3突變體可使nmda受體的活性水平降低約40%。由此可知，glud1受體對nmda受體具有正性調(diào)控作用。鑒于glud1受體對nmda受體的正性調(diào)控作用及glud1受體的基序3（motif?3）序列在其中所起的關(guān)鍵作用，本發(fā)明設(shè)計了由跨膜肽tat與glud1受體的基序3序列組成的融合多肽，驗證了該多肽的抗腦缺血作用，并指明了其潛在的臨床用途。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種基于glud1受體的、具有抗腦缺血作用的新型多肽及其應(yīng)用，其特征在于所述多肽的氨基酸序列如seq?id?no:1所示。

2、本發(fā)明提供的多肽由兩部分融合而成，分別是tat肽片段和glud1受體的基序3序列。

3、本發(fā)明提供的多肽藥動學(xué)特性好，給藥后可顯著抑制由nmda誘導(dǎo)的皮層神經(jīng)元和急性海馬腦片興奮性毒性損傷，也可顯著降低mcao大鼠的腦梗死體積、神經(jīng)功能缺損評分及網(wǎng)格實驗中的爬行錯步率，顯著提高曠場實驗中的運動總距離、中央?yún)^(qū)運動距離、中央?yún)^(qū)滯留時間和進入中央?yún)^(qū)次數(shù)，顯著提高水迷宮實驗中的目標象限路程占比、停留時間和穿越平臺次數(shù)?？傊?，該多肽表現(xiàn)出確切的體內(nèi)外抗腦缺血作用，有望用于治療缺血性腦卒中。該多肽的作用機制為通過干擾glud1受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，繼而降低nmda受體的功能，以對抗腦缺血后由nmda受體過度激活引起的神經(jīng)元損傷。

4、本發(fā)明提供的多肽具有較高的血腦屏障通透率，可按常規(guī)藥劑學(xué)制備成多種制劑給藥。

技術(shù)特征：

1.?一種基于glud1受體的多肽，其特征在于：所述多肽的氨基酸序列如seq?id?no:1所示。

2.如權(quán)利要求1所述的多肽在治療腦缺血損傷中的應(yīng)用。

3.如權(quán)利要求1所述的多肽在制備用于抗腦缺血損傷藥物的應(yīng)用。

4.一種用于治療腦缺血損傷的藥物，其特征在于：所述藥物的有效成分為權(quán)利要求1所述的融合多肽。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于：所述藥物還含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或/和載體的結(jié)合。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于：所述藥物的劑型為注射劑、粉針劑、溶液劑、混懸劑、片劑或膠囊劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種基于GluD1受體的融合多肽及其在腦缺血治療中的應(yīng)用。本發(fā)明將TAT蛋白的轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域和GluD1受體的基序3序列組成融合多肽，該多肽可顯著干擾GluD1受體對NMDA受體的正向調(diào)控作用，從而抑制腦缺血后NMDA受體的過度激活，在體內(nèi)外腦缺血模型上均表現(xiàn)出良好的抗腦缺血作用。

技術(shù)研發(fā)人員：孫勇軍,李旭銘,高子彬,孫艷平,宋慧佳
受保護的技術(shù)使用者：河北科技大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2