發(fā)明領(lǐng)域本申請涉及成纖維細(xì)胞生長因子受體(fgfr)抑制劑的固體形式，包括其制備方法以及其制備中的中間物，所述物質(zhì)可用于治療fgfr介導(dǎo)的疾病，諸如癌癥。

背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、成纖維細(xì)胞生長因子受體(fgfr)為受體酪氨酸激酶，受體酪氨酸激酶結(jié)合于成纖維細(xì)胞生長因子(fgf)配體。存在四種fgfr蛋白(fgfr1-4)，這四種fgfr蛋白能夠結(jié)合配體并且參與包括組織發(fā)育、血管生成、傷口愈合以及代謝調(diào)控的許多生理學(xué)過程的調(diào)控。在配體結(jié)合時，受體經(jīng)歷二聚化和磷酸化，從而引起刺激蛋白激酶活性并且募集許多細(xì)胞內(nèi)對接蛋白。這些相互作用促進(jìn)一系列細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)路徑的活化，包括ras-mapk、akt-pi3k以及磷脂酶c，所述細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)路徑對于細(xì)胞生長、增殖以及存活來說為重要的(在eswarakumar等cytokine&growth?factor?reviews,2005中進(jìn)行了綜述)。此路徑通過fgf配體或fgfr的過表達(dá)或fgfr的活化突變而異?；罨蓪?dǎo)致腫瘤發(fā)展、進(jìn)展以及對常規(guī)癌癥療法的抗性。在人癌癥中，已描述導(dǎo)致非配體依賴性受體活化的基因改變，包括基因擴(kuò)增、染色體轉(zhuǎn)位以及體細(xì)胞突變。數(shù)千腫瘤樣品的大規(guī)模dna測序已表明在人癌癥中fgfr路徑的組分屬于最頻繁突變的。這些活化突變中有許多與導(dǎo)致骨胳發(fā)育不良綜合征的種系突變相同。在人疾病中導(dǎo)致異常配體依賴性信號傳導(dǎo)的機(jī)制包括fgf的過表達(dá)以及fgfr剪接的變化，從而使得受體具有更混雜的配體結(jié)合能力(在knights和cook?pharmacology&therapeutics,2010；turner和grose,nature?reviews?cancer,2010中進(jìn)行了綜述)。因此，研發(fā)靶向fgfr的抑制劑可用于具有升高的fgf或fgfr活性的疾病的臨床治療。

2、牽涉到fgf/fgfr的癌癥類型包括但不限于：癌瘤(例如膀胱癌、乳腺癌、頸部癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌)；造血系統(tǒng)惡性腫瘤(例如多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、成人t細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin?lymphoma)、骨髓增生性贅瘤以及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(waldenstrom's?macroglubulinemia))；以及其他贅瘤(例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、黑素瘤以及橫紋肉瘤)。除在致癌贅瘤中的作用外，在包括但不限于軟骨發(fā)育不全和顱縫早閉綜合征的骨胳和軟骨細(xì)胞病癥中也牽涉到fgfr活化。

3、特定來說，在包括肝細(xì)胞癌的許多癌癥的發(fā)病機(jī)理中牽涉到fgfr4-fgf19信號傳導(dǎo)軸(heinzle等,cur.pharm.des.2014,20:2881)。轉(zhuǎn)基因小鼠中fgf19的異位表達(dá)顯示導(dǎo)致肝臟中的腫瘤形成并且發(fā)現(xiàn)將抗體中和為fgf19抑制小鼠中的腫瘤生長。此外，已在包括肝細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌以及甲狀腺癌的多種腫瘤類型中觀測到fgfr4的過表達(dá)。此外，已在橫紋肌肉瘤中報告fgfr4中的活化突變(taylor等jci2009,119:3395)。

4、當(dāng)前正在研發(fā)fgfr的抑制劑用于治療癌癥。舉例來說，例如美國公布號2012/0165305；2014-0045814；2013-0338134；2014/0171405；2014/0315902；2016/0115164；2016/0244448；2016/0244449；以及2016-0244450中報告了分子3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2h-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮和fgfr的其他小分子抑制劑。因此，需要fgfr抑制分子的新固體形式，用于制備具有與例如促進(jìn)制造安全、有效以及高質(zhì)量藥物產(chǎn)品有關(guān)的適合的特性的藥學(xué)上可用的制劑和劑型。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供了3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2h-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(“化合物1”)的固體形式。

2、本文還提供了藥物組合物，所述藥物組合物包括如本文所描述的固體形式以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

3、本公開還提供了使用如本文所描述的固體形式抑制fgfr酶的方法。

4、本公開還提供了使用如本文所描述的固體形式的治療方法。本公開還提供了本文所描述的固體形式在制造用于療法中的藥劑中的用途。本公開還提供了用于療法中的本文所描述的固體形式。

5、本文還提供了制備如本文所描述的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2h-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮和其固體形式的方法。

6、本文還提供了可用于制備本文所描述的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2h-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮和其固體形式的中間物。

7、本文還提供了一種治療有需要的患者的膽管癌的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的化合物1。還提供了一種治療有需要的患者的脊髓/淋巴贅瘤(例如8p11骨髓增生性綜合征)的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的化合物1。另外，本文提供了一種增加患有膽管癌的患者的存活時間或無進(jìn)展存活時間的方法，其中膽管癌的特征為fgfr2融合，所述方法包括向患者施用化合物1。

技術(shù)特征：

1.一種具有下式的化合物1的固體形式：

2.如權(quán)利要求1所述的固體形式，所述固體形式具有選自約6.8、約12.9、約25.4、約25.8、約26.2以及約27.5度2-θ的一個或多個特征x射線粉末衍射(“xrpd”)峰。

3.如權(quán)利要求1或2所述的固體形式，所述固體形式具有特征峰大體上如圖1中所示的xrpd圖案。

4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的固體形式，所述固體形式在差示掃描量熱法(“dsc”)熱譜圖中具有至少一個在約276℃的溫度處的吸熱峰。

5.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的固體形式，所述固體形式具有大體上如圖2中所展示的dsc熱譜圖。

6.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的固體形式，所述固體形式具有大體上如圖3中所展示的熱重分析(“tga”)熱譜圖。

7.一種具有下式的化合物1的固體形式：

8.一種具有下式的化合物1的固體形式：

技術(shù)總結(jié)
本公開涉及化合物(1)：3?(2,6?二氟?3,5?二甲氧基苯基)?1?乙基?8?(嗎啉?4?基甲基)?1,3,4,7?四氫?2H?吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3?d]嘧啶?2?酮的固體形式和多晶型物、其制備方法以及其制備中的中間物，所述物質(zhì)可用于治療FGFR相關(guān)或介導(dǎo)的疾病，諸如癌癥。

技術(shù)研發(fā)人員：T·C·伯恩,P·C·劉,W·弗里茨,Z·賈,M·陶,D·王,J·周,Q·李
受保護(hù)的技術(shù)使用者：因賽特公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6