本發(fā)明屬于化合物合成的，更具體地，涉及n-[n-甲基-n-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-l-纈氨酸及其甲酯的合成方法。

背景技術(shù)：

1、利托那韋，化學(xué)名為：n-[(2s,3s,5r)-3-羥基-5-[[(2s)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-異丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸5-噻唑基甲基酯，其結(jié)構(gòu)如下式所示：

2、

3、利托那韋為人免疫缺陷病毒-1(hiv-1)和人免疫缺陷病毒-2(hiv-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制劑，阻斷該酶促使產(chǎn)生形態(tài)學(xué)上成熟hiv顆粒所需的聚蛋白，使hiv顆粒因而保持在未成熟的狀態(tài)，從而減慢hiv在細(xì)胞中的蔓延。

4、利托那韋的中間體之一為n-[n-甲基-n-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-l-纈氨酸甲酯或n-[n-甲基-n-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-l-纈氨酸。針對上述利托那韋中間體的合成，專利公開號(hào)cn105753806a公開了一種利托那韋中間體的非均相合成方法，將l-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與三光氣溶于二氯甲烷，在氮?dú)獗Ｗo(hù)、5～28℃下向其中逐滴加入無機(jī)堿的水溶液；然后在20～40℃保溫?cái)嚢?.8～1.2h反應(yīng)生成異氰酸酯類化合物3(s)-(-)-2-異氰?；?3-甲基丁酸甲酯；然后在20～40℃下向其中分批加入2-異丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑，保溫反應(yīng)0.8～1.2h；即得n-[n-甲基-n-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-l-纈氨酸甲酯，其中，無機(jī)堿為氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸氫鈉。上述方法能夠一鍋法合成((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲?；?-l-纈氨酸甲酯。但是上述反應(yīng)必須在氮?dú)夥諊Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng)，且產(chǎn)物酸或甲酯的收率較低，大大增加了生產(chǎn)成本和工藝難度。

5、因此，如何提供一種更有利于實(shí)際應(yīng)用的上述利托那韋中間體的合成方法，成為亟需解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對上述現(xiàn)有的技術(shù)問題，本發(fā)明的首要目的在于提供n-[n-甲基-n-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-l-纈氨酸甲酯的合成方法，所述合成方法無需在氮?dú)夥諊?，即可?shí)現(xiàn)一鍋法合成，且具有較高的收率和純度。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的：

3、本發(fā)明請求保護(hù)n-[n-甲基-n-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-l-纈氨酸甲酯的合成方法，包括以下步驟：采用一鍋法將式(i)化合物或其酸式鹽、三光氣、堿和溶劑混合反應(yīng)，隨后加入式(iii)化合物進(jìn)行反應(yīng)，獲得式(iv)化合物n-[n-甲基-n-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-l-纈氨酸甲酯；

4、所述堿選自三乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二異丙基乙胺、n-甲基嗎啉、對二甲氨基吡啶、吡啶中的一種或多種；

5、所述合成方法的反應(yīng)式如下所示：

6、

7、本發(fā)明提供了采用一鍋法合成n-[n-甲基-n-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-l-纈氨酸甲酯，采用上述特定的堿作為反應(yīng)體系的堿試劑，使得式(i)化合物和三光氣能夠在空氣環(huán)境下即可進(jìn)行反應(yīng)，制備獲得利托那韋中間體。本發(fā)明提供的合成方法無需在特定的氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行制備，也不怕空氣中的水分(水分加標(biāo)5％，對反應(yīng)無影響)；此外采用一鍋法制備也無需經(jīng)過中間體的分離，即可制備獲得高收率和高純度的利托那韋中間體。所述合成方法具有操作簡單、高效、工藝穩(wěn)定性良好、對環(huán)境友好以及原子利用率高等優(yōu)點(diǎn)，并可運(yùn)用于工業(yè)放大生產(chǎn)，具有較好的運(yùn)用前景。

8、優(yōu)選地，式(i)化合物和三光氣的摩爾比為1：0.1～1.0。進(jìn)一步優(yōu)選地，式(i)化合物和三光氣的摩爾比為1：0.2～0.5。

9、優(yōu)選地，式(i)化合物和三乙胺的摩爾比為1：1.0～6.0。

10、優(yōu)選地，式(i)化合物和式(iii)化合物的摩爾比為1：0.6～1.2。

11、優(yōu)選地，所述溶劑選自鹵代烴類、羧酸酯類、c3～c8環(huán)烷烴類、烷基苯類、醚類、酮類溶劑中的一種或多種。更具體地，本發(fā)明中，鹵代烴類溶劑包括但不限于二氯甲烷等；羧酸酯類溶劑包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丙酯等；c3～c8環(huán)烷烴類溶劑包括但不限于環(huán)己烷等；烷基苯類溶劑包括但不限于甲苯、二甲苯等；醚類溶劑包括但不限于甲基叔丁基醚、四氫呋喃等；酮類溶劑包括但不限于丙酮、丁酮、甲基乙基酮等。

12、優(yōu)選地，混合反應(yīng)的溫度為-10℃～40℃。進(jìn)一步優(yōu)選地，混合反應(yīng)的溫度為20～35℃。

13、優(yōu)選地，加入式(iii)化合物后反應(yīng)的溫度為20～30℃。

14、優(yōu)選地，所述式(i)化合物的酸式鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽中的一種或多種。

15、優(yōu)選地，還包括純化步驟：將產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶處理。

16、優(yōu)選地，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的重結(jié)晶方法進(jìn)行純化處理。更具體而言，重結(jié)晶方法諸如揮發(fā)析晶、蒸發(fā)析晶、反溶劑結(jié)晶等。

17、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種反溶劑結(jié)晶方法對式(v)化合物進(jìn)行重結(jié)晶，包括如下操作：將式(v)化合物溶于良溶劑中，降溫，加入不良溶劑，降溫結(jié)晶。更具體地，所述良溶劑包括但不限于甲苯，所述不良溶劑包括但不限于正庚烷。

18、優(yōu)選地，所述堿為三乙胺。在本發(fā)明中，三乙胺可以分多次加入。更具體地，所述三乙胺可以分兩次加入，第一次加入三乙胺和第二次加入三乙胺的質(zhì)量比為0.8～1.2：2。

19、進(jìn)一步地，利托那韋中間體n-[n-甲基-n-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-l-纈氨酸甲酯還可以以酸的中間體形式在產(chǎn)業(yè)中進(jìn)行應(yīng)用?；诖耍景l(fā)明請求保護(hù)n-[n-甲基-n-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-l-纈氨酸的合成方法，包括以下步驟：

20、s1.采用一鍋法將式(i)化合物或其酸式鹽、三光氣、堿和溶劑混合反應(yīng)，隨后加入式(iii)化合物進(jìn)行反應(yīng)，獲得式(iv)化合物；

21、s2.式(iv)化合物進(jìn)行皂化反應(yīng)，酸化，制備獲得式(v)化合物n-[n-甲基-n-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-l-纈氨酸；

22、所述堿選自三乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二異丙基乙胺、n-甲基嗎啉、對二甲氨基吡啶、吡啶中的一種或多種；

23、所述合成方法的反應(yīng)式如下所示：

24、

25、優(yōu)選地，所述皂化反應(yīng)可以參照本領(lǐng)域常規(guī)的皂化反應(yīng)進(jìn)行。更具體地，所述皂化反應(yīng)中加入的堿包括但不限于氫氧化鈉等。

26、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

27、本發(fā)明提供了利托那韋中間體的合成方法，所述合成方法無需在特定的氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行制備，采用一鍋法制備無需經(jīng)過中間體的分離，即可制備獲得高收率和高純度的利托那韋中間體。