發(fā)明領域本發(fā)明提供了atm抑制劑8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和氘化衍生物及其藥學上可接受的鹽和固體形式。這些化合物可用于抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整atm激酶的信號轉(zhuǎn)導。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的所述阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、固體形式、藥學上可接受的鹽和氘化衍生物的組合物，以及在治療與atm激酶有關的各種障礙(特別是癌癥)中使用這些組合物的方法。

背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶atm(共濟失調(diào)毛細血管擴張癥突變激酶)屬于具有催化結(jié)構(gòu)域的pikk激酶家族，其與磷酸-肌醇磷脂-3激酶(pi3激酶,pi3k)同源。這些激酶參與多種關鍵的細胞功能，諸如細胞生長、細胞增殖、遷移、分化、存活和細胞粘附。具體地，這些激酶通過激活細胞周期停滯和dna修復程序(ddr:dna損傷應答)來對dna損傷做出響應。atm是atm基因的產(chǎn)物，并且在通過同源重組和非同源端對端連接(nhej)修復dna雙鏈損傷(dsb：雙鏈斷裂)中起關鍵作用。這類雙鏈損傷具有特別細胞毒性。

2、人類腫瘤的主要特征之一是它們的基因組不穩(wěn)定性，在大多數(shù)癌癥中尚不知道dna修復機制的特定缺陷。這種不穩(wěn)定性代表了化學療法的治療起點，所述化學療法已經(jīng)主要實施了一段時間。此外，還有一些綜合癥，其中根本遺傳因素是調(diào)節(jié)對dna雙鏈損傷的應答的基因的功能相關突變的喪失。這包括共濟失調(diào)毛細血管擴張癥，它由有缺陷的atm基因引起。所有這些綜合征的一個共同特征是，它們造成極端的輻射敏感性(lavin和shiloh(1997)annu.rev.immunol.15:177；rotman和shiloh(1998)hum.mol.genet.7:1555，其整個內(nèi)容特此通過引用并入本文)。因此，atm-缺陷型細胞對導致dna雙鏈體損傷的試劑和其它措施敏感，使atm成為癌癥治療中化學和輻射敏化的有吸引力靶標。

3、總之，atm(共濟失調(diào)毛細血管擴張癥突變激酶)是dna雙鏈斷裂修復(其由廣泛使用的放療和化療誘導)的關鍵調(diào)節(jié)劑。atm將廣泛的信號傳遞給包括p53在內(nèi)的眾多下游效應物。未修復的雙鏈斷裂會導致檢驗點應答的激活、細胞周期停滯，并最終導致腫瘤細胞死亡。因此，atm已成為抑制誘導的雙鏈斷裂的修復的有吸引力的干預點。

4、化合物渥曼青霉素是在該背景下最初研究的化合物之一，并顯示出輻射敏化，這可能尤其歸因于atm的抑制。然而，由于體內(nèi)毒性，它不適合治療用途。從pi3k抑制劑ly294002的化學結(jié)構(gòu)開始，kudos?pharmaceuticals鑒定了atm抑制劑:ku-55933(2-嗎啉代-6-(噻蒽-1-基)-4h-吡喃-4-酮)。使用該化合物，實現(xiàn)了對電離輻射和dna雙鏈損傷化學治療劑的敏化(hickson,i.,等人(2004),cancer?res?64,9152-9159，其整個內(nèi)容特此通過引用并入本文)。但是，發(fā)現(xiàn)ku-55933不適合體內(nèi)使用，大概是由于其高親脂性。隨后開發(fā)了ku-60019(2-((2s,6r)-2,6-二甲基嗎啉代)-n-(5-(6-嗎啉代-4-氧代-4h-吡喃-2-基)-9h-噻噸-2-基)-乙酰胺)和ku-559403(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-[5-(6-嗎啉代-4-氧代吡喃-2-基)噻噸-2-基]乙酰胺)，而ku-559403被認為有足夠希望進入治療晚期實體瘤的臨床試驗。

5、還有其它atm抑制劑支持上述觀點，因為它們目前處于臨床開發(fā)中，例如azd0156、azd1390和m3541，包括涉及它們與放射療法的組合的臨床研究。

6、雖然已經(jīng)在atm抑制劑領域中取得了很大進展，但仍然需要提供一種化合物，該化合物對atm激酶具有高抑制，而且還具有勝過其它激酶的有益選擇性、有益的生物利用度和/或降低的脫靶效應。

技術(shù)實現(xiàn)思路

0、發(fā)明概述

1、有效抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整atm激酶的信號轉(zhuǎn)導的小分子的提供是合乎需要的并且是本發(fā)明的一個目的。此外合乎需要的是，提供選擇性的atm抑制劑，即其對其它激酶沒有活性或具有顯著更低的活性。此外合乎需要的是，提供atmi抑制劑，其對于引起不希望的副作用的已知靶標顯示出有益性能。因此，一個目的是，提供具有降低的脫靶效應和/或相關毒性的化合物。此外，本發(fā)明的一個目的是，提供具有良好生物利用度的atm抑制劑。本發(fā)明的另一個或替代目的是，提供具有有利固體形式性能(諸如有利的低吸濕性和/或其它物理性能)的atm抑制劑。

2、atm抑制劑8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物y)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和氘化衍生物及其固體形式、藥學上可接受的鹽和組合物解決了上述至少一個目的和其它目的。

3、本發(fā)明的一個方面提供了兩種化合物，它們是化合物y的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，并且由下式表示：

4、

5、及其藥學上可接受的鹽。

6、本發(fā)明的另一個方面提供了化合物1的固體形式：

7、

8、另一個方面涉及化合物1的某些特別有利的藥學上可接受的鹽，尤其是化合物1富馬酸鹽、化合物1乙二磺酸鹽和化合物1萘磺酸鹽，它們在下文中也可以被統(tǒng)稱為“化合物1-a”。

9、本發(fā)明的另一個方面提供了氘化化合物3、4和5，它們由下式表示：

10、

11、

12、或其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽。

技術(shù)特征：

1.由下式表示的化合物

2.由下式表示的化合物

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物1的藥學上可接受的鹽，其選自化合物1富馬酸鹽、化合物1萘磺酸鹽和化合物1乙二磺酸鹽。

4.化合物1的固體無水形式。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物1的固體無水形式，其特征在于在粉末x-射線衍射圖樣中選自在約7.3、約9.6、約11.1、約12.0、約12.7和約16.2度2-θ±0.2度2-θ處的那些峰的一個或多個峰。

6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的化合物1的固體無水形式，其特征在于，它具有單斜晶系和p21空間群和/或其晶胞的下述參數(shù):

7.選自以下的化合物:

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物選自：

9.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或固體無水形式和藥學上可接受的賦形劑。

10.一種用于治療患者中的癌癥和/或腫瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或固體形式或根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，所述方法包括與放射療法聯(lián)合施用所述化合物、其藥學上可接受的鹽、固體無水形式或藥物組合物。

12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，所述方法包括與dna損傷劑聯(lián)合施用所述化合物、其藥學上可接受的鹽、固體無水形式或藥物組合物。

13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中的任一項所述的方法，其中所述腫瘤選自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭、頸、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、骨、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、喉、肺、皮膚、血液和免疫系統(tǒng)的疾病，和/或其中所述癌癥選自單核細胞性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、腸癌、乳腺癌、急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

14.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或固體無水形式在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療根據(jù)權(quán)利要求10-13中的任一項所述的癌癥和/或腫瘤。

15.任選地與放射療法和/或dna損傷劑聯(lián)合用于治療癌癥和/或腫瘤的根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或固體形式。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及咪唑酮基喹啉化合物及其治療用途。本發(fā)明涉及ATM抑制劑8?(1,3?二甲基?1H?吡唑?4?基)?1?(3?氟?5?甲氧基吡啶?4?基)?7?甲氧基?3?甲基?1,3?二氫咪唑并[4,5?c]喹啉?2?酮的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、固體形式、鹽形式和氘化衍生物及其組合物。穩(wěn)定的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體不會互變且由下式表示：化合物1、化合物2。

技術(shù)研發(fā)人員：T·福赫斯,A·貝克爾,H·庫巴斯,U·格雷德勒
受保護的技術(shù)使用者：默克專利股份公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/4