本發(fā)明涉及有機合成，尤其涉及一種4-(辛基氨基)吡啶的制備方法。

背景技術：

1、4-(辛基氨基)吡啶，英文名稱：4-(octylamino)pyridine，其cas?registrynumber(s):64690-19-3，熔點為70-73℃，其化學結構為：

2、

3、4-(辛基氨基)吡啶是抗菌劑奧替尼啶的關鍵中間體。奧替尼啶鹽酸鹽是一種新型的抗菌劑，它的作用與季銨類化合物類似，通過在作用點與細胞毒素結合而發(fā)揮活性，對革蘭氏陽性菌、陰性菌和真菌都具有很好的抗菌作用，并且這種抗菌能力不受干擾物(如血液，粘液)影響，常被用于皮膚，粘膜和開放性傷口的消毒。

4、現(xiàn)有技術中的4-(辛基氨基)吡啶的合成路線有如下幾種：

5、1、us4206215，wo2021/13997和journal?of?medicinal?chemistry,1984,vol.27,#11,p.1457-1464等文獻是以辛醛和4-氨基吡啶為原料，在鈀碳催化劑存在下進行胺化還原反應，制備4-(辛基氨基)吡啶。

6、反應方程式：

7、

8、辛醛的價格非常昂貴，在反應過程中大量的被氫氣還原為辛醇，導致成本很高，不適合商業(yè)化的生產。

9、2、kr2017/13425以及synlett,2000,#1,p.116-118等文獻是以4-氯吡啶或者其鹽酸鹽和正辛胺為原料，在高溫下反應得到4-(辛基氨基)吡啶。

10、反應方程式：

11、

12、4-氯吡啶或者其鹽酸鹽的價格常昂貴，在反應過程中需要約180-220℃的高溫，原料4-氯吡啶容易升華，堵塞管道，對設備要求非常高，不適合放大生產。

13、綜上所述，尋找一種具備“原料成本低、產品純度和產率高、三廢少”優(yōu)勢的合成4-(辛基氨基)吡啶的方法，成為目前亟待解決的技術問題。。

技術實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明提出了一種4-(辛基氨基)吡啶的臨氫胺化工藝，使其具有反應時間短、產品純度和產率高等優(yōu)點，達到了綠色化學工藝的要求。

2、本發(fā)明的技術方案是這樣實現(xiàn)的：本發(fā)明提供了一種4-(辛基氨基)吡啶的制備方法，其包括如下步驟：

3、步驟一、混合正辛醇和4-氨基吡啶，攪拌加熱得到第一溶液；

4、步驟二、在微填充床內裝入醇/酮胺化催化劑，以氫氣循環(huán)催化劑，并將微填充床內的溫度升溫至200-250℃，然后向微填充床內通入第一溶液和氫氣進行反應，微填充床內反應壓力為1-1.5mpa，反應后輸出產物進行氣液分相，對液相產物進行取樣檢測，反應至液相產物中4-氨基吡啶的物質量占比≤0.2％時，將液相產物冷卻濃縮精制，得到4-(辛基氨基)吡啶。

5、上述實施方式的反應式如下：

6、

7、在一些實施方式中，步驟一中，正辛醇與4-氨基吡啶的摩爾比為(2-10)：1。

8、在一些實施方式中，步驟一中，正辛醇與4-氨基吡啶的摩爾比為(2-3)：1。

9、在一些實施方式中，步驟一中，加熱溫度為160-180℃。

10、在一些實施方式中，步驟二中，氫氣與第一溶液中的4-氨基吡啶的摩爾比為(20-30)：1。

11、在一些實施方式中，冷卻濃縮精制的方法包括，將液相產物冷卻至20-25℃，將溶液濃縮至干，加入結晶溶劑升溫溶解，然后降溫至0-5℃結晶，過濾后烘干得到4-(辛基氨基)吡啶。

12、在一些實施方式中，結晶溶劑為石油醚、戊烷、己烷、異丙醇、乙酸異丙酯中的一種。

13、在一些實施方式中，結晶溶劑為乙酸異丙酯。

14、在一些實施方式中，醇/酮胺化催化劑為迅凱cucat-2400t、cocat-3000q和sncat-6210p中的至少一種。

15、在一些實施方式中，步驟二中，所述反應溫度為200-210℃。

16、本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術具有以下有益效果：

17、本發(fā)明的制備方法采用微填充床反應器，通過在反應器內填充包含銅、鎳、鉻、鈷等金屬的脫氫/加氫的醇/酮胺化催化劑，使4-氨基吡啶和正辛醇在氫氣循環(huán)流下反應，高效的連續(xù)氫化制備4-(辛基氨基)吡啶，通過對催化劑的優(yōu)選，以高收率和高純度的制備4-(辛基氨基)吡啶，具有原料成本低、反應時間短、工藝安全等優(yōu)點，達到了綠色化學工藝的要求。

技術特征：

1.一種4-(辛基氨基)吡啶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.如權利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟一中，正辛醇與4-氨基吡啶的摩爾比為(2-10)：1。

3.如權利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟一中，正辛醇與4-氨基吡啶的摩爾比為(2-3)：1。

4.如權利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟一中，加熱溫度為160-180℃。

5.如權利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟二中，氫氣與第一溶液中的4-氨基吡啶的摩爾比為(20-30)：1。

6.如權利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制備方法，其特征在于，冷卻濃縮精制的方法包括，將液相產物冷卻至20-25℃，將溶液濃縮至干，加入結晶溶劑升溫溶解，然后降溫至0-5℃結晶，過濾后烘干得到4-(辛基氨基)吡啶。

7.如權利要求6所述的4-(辛基氨基)吡啶的制備方法，其特征在于，所述結晶溶劑為石油醚、戊烷、己烷、異丙醇、乙酸異丙酯中的一種。

8.如權利要求7所述的所述的4-(辛基氨基)吡啶的制備方法，其特征在于，所述結晶溶劑為乙酸異丙酯。

9.如權利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制備方法，其特征在于，所述醇/酮胺化催化劑為迅凱cucat-2400t、cocat-3000q和sncat-6210p中的至少一種。

10.如權利要求1所述的4-(辛基氨基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟二中，所述反應溫度為200-210℃。

技術總結
本發(fā)明涉及有機合成技術領域，具體提出了一種4?(辛基氨基)吡啶的制備方法，其通過混合正辛醇和4?氨基吡啶，攪拌加熱得到第一溶液；在微填充床內裝入醇/酮胺化催化劑，以氫氣循環(huán)催化劑，并將微填充床內的溫度升溫至200?250℃，然后向微填充床內通入第一溶液和氫氣進行反應，微填充床內反應壓力為1?1.5MPa，反應后輸出產物進行氣液分相，對液相產物進行取樣檢測，反應至液相產物中4?氨基吡啶的物質量占比≤0.2％時，將液相產物冷卻濃縮精制，得到4?(辛基氨基)吡啶。本發(fā)明的制備方法具有原料成本低、反應時間短、工藝安全等優(yōu)點。使用臨氫胺化工藝制備4?(辛基氨基)吡啶，是一條全新的、具有技術先進性，適合大規(guī)模生產。

技術研發(fā)人員：瞿軍,掌鵬程
受保護的技術使用者：揚州市普林斯醫(yī)藥科技有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/11/4