本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種乙烯基吡喃酮類化合物。

背景技術(shù)：

1、研究表明，過量的自由基會(huì)導(dǎo)致組織細(xì)胞、亞細(xì)胞和分子結(jié)構(gòu)的破壞，對核酸、脂類、蛋白質(zhì)、酶、糖等生物大分子產(chǎn)生損害，并隨著破壞層次逐漸擴(kuò)展造成功能損傷，引起心血管疾病、癌癥和衰老等，是構(gòu)成很多疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)?？寡趸钚猿煞帜軌蚯宄杂苫⑦€原氧化物質(zhì)，起到保護(hù)機(jī)體的作用。

2、炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所產(chǎn)生的防御反應(yīng)。大多數(shù)疾病都伴有炎癥的發(fā)生，炎癥會(huì)加重疾病的發(fā)生和發(fā)展，有些慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，因此，對炎癥的控制和治療具有非常重要的意義。

3、尋找和開發(fā)能夠清除氧自由基的抗氧化物質(zhì)、以及抗炎物質(zhì)，已成為當(dāng)今生物、醫(yī)學(xué)、化學(xué)、藥劑學(xué)等領(lǐng)域的重要研究課題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供如下乙烯基吡喃酮類化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物、代謝產(chǎn)物、酯、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：

2、

3、本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述乙烯基吡喃酮類化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物、代謝產(chǎn)物、酯、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥中的一種、兩種或更多種。

4、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，所述藥物組合物還可以任選地包含至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。

5、藥學(xué)上可接受的輔料包括溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合劑、滲透促進(jìn)劑、ph值調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、賦形劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑。

6、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，所述藥物組合物還可以任選地包含至少一種另外的活性成分；具體地，所述藥物組合物還可以包含除上述乙烯基吡喃酮類化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物、代謝產(chǎn)物、酯、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥以外的一種或多種活性成分。

7、在所述的藥物組合物中，上述乙烯基吡喃酮類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、代謝產(chǎn)物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、氮氧化物、酯、前藥的劑量，可為治療有效量。

8、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，可以通過本領(lǐng)域已知的方法將本發(fā)明的藥物組合物制成適于給藥的劑型。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，所述的制劑(或藥物組合物)包括：口服制劑和非口服制劑。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，所述的制劑包括：粉劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑、吸入劑、酊劑、口服液、片劑、含片、或滴丸。

9、本發(fā)明還提供上述乙烯基吡喃酮類化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物、代謝產(chǎn)物、酯、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或者上述藥物組合物在制備抗炎、抗氧化的藥物中的應(yīng)用。

10、本發(fā)明還提供一種抗炎、抗氧化的方法，所述方法包括向治療對象施用治療有效量的上述乙烯基吡喃酮類化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物、代謝產(chǎn)物、酯、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或者上述藥物組合物中的一種、兩種或更多種。

11、有益效果

12、本發(fā)明提供一種乙烯基吡喃酮類化合物，所述乙烯基吡喃酮類化合物具有優(yōu)異的抗炎、抗氧化活性。

13、術(shù)語定義與說明除非另有說明，本技術(shù)說明書和權(quán)利要求書中記載的基團(tuán)和術(shù)語定義，包括其作為實(shí)例的定義、示例性的定義、優(yōu)選的定義、表格中記載的定義、實(shí)施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結(jié)合。這樣的組合和結(jié)合后的基團(tuán)定義及化合物結(jié)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)被理解為本技術(shù)說明書和/或權(quán)利要求書記載的范圍內(nèi)。

14、本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循s.p.parker，ed.，mcgraw-hilldictionary?of?chemical?terms(1984)mcgraw-hill?book?company，new?york；andeliel，e.and?wilen，s.，“stereo?chemistry?of?organic?compounds”，john?wiley&sons，inc.，new?york，1994。

15、“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。

16、“對映異構(gòu)體”是指一個(gè)化合物的兩個(gè)不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體。

17、“非對映異構(gòu)體”是指有兩個(gè)或多個(gè)手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如hplc來分離。

18、本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-構(gòu)型形式存在。在某些實(shí)施方案中，各不對稱原子在(r)-或(s)-構(gòu)型方面具有至少0％對映體過量，至少60％對映體過量，至少70％對映體過量，至少80％對映體過量，至少90％對映體過量，至少95％對映體過量，或至少99％對映體過量。

19、所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法。

20、在外消旋的胺的情況中，通過與光學(xué)活性的拆分試劑反應(yīng)，從混合物制得非對映異構(gòu)體。適當(dāng)?shù)牟鸱衷噭┑氖纠枪鈱W(xué)活性的酸，例如r和s形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當(dāng)?shù)膎-保護(hù)的氨基酸(例如n-苯甲酰脯氨酸或n-苯磺酰基脯氨酸)或各種光學(xué)活性的樟腦磺酸。借助光學(xué)活性的拆分試劑(例如固定在硅膠上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的異丁烯酸酯聚合物)，也可有利地進(jìn)行色譜對映體拆分。用于此目的的適當(dāng)?shù)南疵搫┦呛蚝嫉娜軇┗旌衔?，例如，己?異丙醇/乙腈。

21、術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指具有不同能量的可通過低能壘(low?energy?barrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(proton?tautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)鍵互變異構(gòu)體(valen?cetautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。酮-烯醇互變異構(gòu)的具體實(shí)例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構(gòu)體的互變?；プ儺悩?gòu)的另一個(gè)實(shí)例是酚-酮互變異構(gòu)。酚-酮互變異構(gòu)的一個(gè)具體實(shí)例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互變異構(gòu)體的互變。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

22、本發(fā)明的“氮氧化物”是指當(dāng)化合物含幾個(gè)胺官能團(tuán)時(shí)，可將1個(gè)或大于1個(gè)的氮原子氧化形成n-氧化物。n-氧化物的特殊實(shí)例是叔胺的n-氧化物或含氮雜環(huán)氮原子的n-氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應(yīng)的胺形成n-氧化物(參見advanced?organic?chemistry,wiley?interscience,第4版,jerry?march,pages)。尤其是，n-氧化物可用l.w.deady的方法制備(syn.comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶劑例如二氯甲烷中，使胺化合物與間-氯過氧苯甲酸(mcpba)反應(yīng)。

23、術(shù)語“同位素標(biāo)記物”包括但不限于氫，碳，氮，氧，氟，硫和氯的同位素(例如2h，3h，13c，14c，15n，18o，17o，18f，35s和36cl)標(biāo)記的本發(fā)明化合物。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物可用于化合物及其前藥和代謝物的組織分布的測定；用于此類測定的優(yōu)選同位素包括3h和14c。此外，在某些情況下，用較重的同位素(例如氘(2h或d))取代可以提供增加的代謝穩(wěn)定性，這提供了治療優(yōu)勢，例如增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量需求。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物通?？梢愿鶕?jù)本文所述的方法通過用同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑來制備。

24、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指當(dāng)給人施用時(shí)生理上可耐受的并且一般不產(chǎn)生過敏或相似不適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，例如腸胃不適、眩暈等的分子實(shí)體和組合物。

25、術(shù)語“載體”指與所述化合物一同施用的稀釋劑、輔劑、賦形劑或基質(zhì)。這些藥物載體可以是無菌液體，例如水和油類，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來源的，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水和水性溶液鹽水溶液和水性葡萄糖與甘油溶液優(yōu)選用作載體、特別是可注射溶液。適宜的藥物載體描述于e.w.martin的“remington′s?pharmaceuticalsciences”中。

26、本發(fā)明所使用的術(shù)語“前藥”，代表一個(gè)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(i)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(c1-24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個(gè)化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：t.higuchiand?v.stella,pro-drugsas?novel?delivery?systems,vol.14of?the?a.c.s.symposium?series,edward?b.roche,ed.,bioreversiblecarriersin?drug?design,american?pharmaceutical?associationand?pergamon?press,1987,j.rautioetal.,prodrugs:designand?clinical?applications,nature?reviewdrug?discovery,2008,7,255-270,and?s.j.heckeretal.,prodrugs?of?phosphatesandphosphonates,journal?of?medicinal?chemistry,2008,51,2328-2345。

27、本發(fā)明所使用的術(shù)語“代謝產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個(gè)化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進(jìn)行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物充分接觸一段時(shí)間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。

28、藥學(xué)上可接受的鹽可以是例如在鏈或環(huán)中具有氮原子的具有足夠堿性的本發(fā)明的化合物的酸加成鹽，例如與如下無機(jī)酸形成的酸加成鹽：例如鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氫鹽、或者與如下有機(jī)酸形成的酸加成鹽：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環(huán)戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、富馬酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。

29、另外，具有足夠酸性的本發(fā)明的化合物的另一種適合的藥學(xué)上可接受的鹽是堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、銨鹽，或與提供生理學(xué)可接受的陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與如下物質(zhì)形成的鹽：鈉離子、鉀離子、n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、二環(huán)己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。作為實(shí)例，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括基團(tuán)-cooh與如下物質(zhì)形成的鹽：鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、二環(huán)己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。

30、另外，堿性含氮基團(tuán)可用如下試劑季銨化：低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴化物等。作為實(shí)例，藥學(xué)上可接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽或葡甲胺鹽等。

31、由于本發(fā)明的化合物可存在多個(gè)成鹽位點(diǎn)，所述藥學(xué)上可接受的鹽不僅包括本發(fā)明化合物其中1個(gè)成鹽位點(diǎn)上形成的鹽，而且還包括其中2、3或全部成鹽位點(diǎn)上形成的鹽。為此，所述藥學(xué)上可接受的鹽中式(i)化合物與成鹽所需的酸的根離子(陰離子)或堿的陽離子摩爾比可以在較大的范圍內(nèi)變化，例如可以是4:1～1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。

32、本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。術(shù)語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。

33、本發(fā)明的“酯”是指含有羥基或羧基的化合物形成的體內(nèi)可水解的酯。這樣的酯是，例如在人或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體醇或酸的藥學(xué)上可接受的酯。本發(fā)明式(i)化合物含有羧基，可以與適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)形成體內(nèi)可水解的酯，這樣的基團(tuán)包括，但不限于，烷基、芳基烷基等。

34、如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實(shí)施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。

35、術(shù)語“有效量”或者“治療有效量”是指足以實(shí)現(xiàn)預(yù)期應(yīng)用(包括但不限于如下定義的疾病治療)的本發(fā)明所述化合物的量。治療有效量可以取決于以下因素而改變：預(yù)期應(yīng)用(體外或者體內(nèi))，或者所治療的受試者和疾病病癥如受試者的重量和年齡、疾病病癥的嚴(yán)重性和給藥方式等，其可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地確定。具體劑量將取決于以下因素而改變：所選擇的特定化合物、所依據(jù)的給藥方案、是否與其它化合物組合給藥、給藥的時(shí)間安排、所給藥的組織和所承載的物理遞送系統(tǒng)。

36、所述的藥用輔料可為藥物生產(chǎn)領(lǐng)域中廣泛采用的輔料。輔料主要用于提供一個(gè)安全、穩(wěn)定和功能性的藥物組合物，還可以提供方法，使受試者接受給藥后活性成分以所期望速率溶出，或促進(jìn)受試者接受組合物給藥后活性成分得到有效吸收。所述的藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩(wěn)定該組合物的整體ph值或防止組合物活性成分的降解。所述的藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：粘合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠粘劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑、助流劑、潤濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強(qiáng)劑、吸附劑、緩沖劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。

37、可作為藥學(xué)上可接受輔料的物質(zhì)包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。

38、本發(fā)明的藥物組合物可根據(jù)公開的內(nèi)容使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來制備。例如，常規(guī)混合、溶解、造粒、乳化、磨細(xì)、包封、包埋或凍干工藝。

39、本發(fā)明藥物的劑型可根據(jù)具體情況進(jìn)行選擇。藥物劑型常常由藥物、賦形劑和容器/密封系統(tǒng)組成?？蓪⒁环N或多種賦形劑(又稱為非活性成分)添加到本發(fā)明的化合物中來改善或促進(jìn)藥物的制造、穩(wěn)定性、給藥和安全性，并且可提供獲得所需藥物釋放曲線的方法。因此，添加到藥物中的賦形劑類型可視各種因素而定，例如藥物的物理和化學(xué)特性、給藥途徑和制備步驟。在該領(lǐng)域中存在藥用賦形劑并且包括各種藥典中所列的那些。本發(fā)明的藥物組合物可包括一種或一種以上生理學(xué)上可接受的非活性成分，這些非活性成分會(huì)促進(jìn)活性分子被加工成用于醫(yī)藥用途的制劑。

40、適當(dāng)?shù)闹苿┮曀璧慕o藥途徑而定。給藥途徑包括靜脈注射、經(jīng)粘膜或鼻給藥、口服給藥等。對于口服給藥來說，化合物可配制成液體或固體劑型并作為速釋或控釋/緩釋制劑。用于個(gè)體口服攝取的合適劑型包括片劑、藥丸、糖衣藥丸、硬殼和軟殼膠囊、液體、凝膠、糖漿、膏劑、懸浮液和乳液。

41、固體口服劑型可使用賦形劑獲得，所述賦形劑包括填充劑、崩解劑、粘合劑(干和濕)、溶解延緩劑、潤滑劑、助流劑、抗粘劑、陽離子性交換樹脂、濕潤劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑和調(diào)味劑。這些賦形劑可為合成或天然來源。所述賦形劑的實(shí)例包括纖維素衍生物、檸檬酸、磷酸二鈣、明膠、碳酸鎂、月桂基硫酸鎂/月桂基硫酸鈉、甘露糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鹽、二氧化硅、苯甲酸鈉、山梨糖醇、淀粉、硬脂酸或其鹽、糖(即右旋糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黃蓍膠漿、植物油(氫化)和蠟。乙醇和水可用作造粒助劑。在某些情況下，需要用例如掩味膜、抗胃酸膜或延緩釋放膜來涂覆片劑。常常將天然和合成的聚合物與著色劑、糖和有機(jī)溶劑或水組合用于涂覆片劑，從而產(chǎn)生糖衣藥丸。當(dāng)膠囊優(yōu)于片劑時(shí)，可以用兼容的硬殼或軟殼膠囊形式遞送其藥物粉末、懸浮液或溶液。

42、治療有效劑量可首先使用本領(lǐng)域中熟知的各種方法來估算。用于動(dòng)物研究的初始劑量可基于細(xì)胞培養(yǎng)測定中所確立的有效濃度。適合于人體的劑量范圍例如可使用從動(dòng)物研究和細(xì)胞培養(yǎng)測定所獲得的數(shù)據(jù)來確定。在某些實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物制備為用于口服的藥劑。

43、可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法，考慮個(gè)體狀況的特殊性來選擇正確的制劑、給藥途徑、劑量和給藥間隔時(shí)間。

44、在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實(shí)施例或示例以及不同實(shí)施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。

45、盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。