本發(fā)明涉及icg脂質(zhì)衍生物和包含其的基于脂質(zhì)的顆粒，并且涉及前述物質(zhì)的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、吲哚菁綠(icg)，作為一種近紅外發(fā)射有機(jī)染料，是具有以下結(jié)構(gòu)的化合物。

2、

3、icg在被近紅外波長區(qū)域中的光激發(fā)時(shí)表現(xiàn)出熒光(近紅外熒光能力)。另外，icg在近紅外區(qū)域中表現(xiàn)出吸收波長，并且在用近紅外光照射時(shí)表現(xiàn)出發(fā)熱作用(加熱作用，ht作用)和活性氧生成作用(光動(dòng)力學(xué)作用，pdt作用)。因?yàn)閕cg是一種被批準(zhǔn)用于施用到身體中的物質(zhì)，并且因?yàn)閕cg在近紅外波長區(qū)域(活體對該近紅外波長區(qū)域是高度可透過的)中表現(xiàn)出上述作用，所以已經(jīng)針對icg在各種醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用而對其進(jìn)行研究。具體而言，通過使用摻入icg的顆粒或分子聚集體，已經(jīng)在分子成像技術(shù)、分子探針技術(shù)、藥物遞送系統(tǒng)(dds)等的應(yīng)用中進(jìn)行了研究和開發(fā)。

4、例如，icg被用于利用其近紅外熒光能力的熒光成像(fi)中。受試者體內(nèi)的icg分布可以通過以下方式進(jìn)行成像：向受試者施用icg并在一定時(shí)間之后測量由受試者體內(nèi)的icg在用來自外部的光照射時(shí)生成的熒光信號；例如，這用于鑒定前哨淋巴結(jié)。例如，ptl?1(日本專利申請公開號2001-299676)披露了一種使用icg的近紅外熒光能力的前哨淋巴結(jié)檢測方法。ptl?2(wo?2011/152046)披露了一種包含脂質(zhì)體的熒光探針，該脂質(zhì)體含有通過用烷基鏈或磷脂修飾基本icg骨架產(chǎn)生的icg脂質(zhì)衍生物；這被用作可以長時(shí)間產(chǎn)生高熒光強(qiáng)度的熒光探針。ptl?3(日本專利申請公開號2010-266295)披露了一種具有通過乳化劑誘導(dǎo)形成和聚集多個(gè)膠囊生成的囊泡簇的熒光組織標(biāo)志物，如通過由磷脂和近紅外熒光染料(例如，icg)的組合形成的囊泡在親水溶劑中包封提供。

5、還研究了使用icg的光聲成像(pai)。pai是一種成像方法，其檢測由吸收了脈沖照射光的光吸收劑的熱膨脹產(chǎn)生的超聲波(光聲或pa)。例如，光聲成像和熒光成像在npl?1(akers?wj等人,acs?nano.[acs納米]2011年1月25日；5(1):173-182,2011)中檢查，并且使用通過修飾icg提供的icg衍生物作為近紅外熒光染料，將支持這種icg衍生物的全氟化碳(pfc)顆粒(負(fù)載icg的pfc顆粒)用作探針。在該文獻(xiàn)中，icg衍生物作為用于成像的探針完全負(fù)載在一部分顆粒上，并且不考慮icg衍生物本身用于攜帶藥物的用途。另外，藥物(例如，抗癌劑和抗生素)典型地是水溶性的，但是在該文獻(xiàn)中使用負(fù)載icg的pfc顆粒的超聲造影介質(zhì)是顆粒的o/w乳液，其中全氟化碳是核心物質(zhì)，并且因此從實(shí)際觀點(diǎn)來看，難以將水溶性藥物摻入這種乳液中。

6、使用icg的ht作用和pdt作用的光動(dòng)力學(xué)超高溫療法(pht)和將局部化療與pht組合的光動(dòng)力學(xué)超高溫化療(phct)是已知的。例如，ptl?4(日本專利申請公開號2010-69001)披露了一種光動(dòng)力學(xué)超高溫化療，其使用icg作為光敏染料并且利用其發(fā)熱作用和活性氧生成作用。另外，ptl?5(wo?2000/41726)披露了一種使用光敏劑(例如，icg)的經(jīng)皮光動(dòng)力學(xué)療法，并且披露了一種包含光敏劑的脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)作為光敏劑遞送系統(tǒng)。

7、還已經(jīng)尋求在dds中使用含有icg的化合物。ptl?6(wo?2013/051732)披露了一種包封藥物的脂質(zhì)體，其含有與icg結(jié)合的脂質(zhì)體膜組成材料；這可以用于例如dds。

8、引用列表

9、專利文獻(xiàn)

10、ptl?1：日本專利申請公開號2001-299676

11、ptl?2：wo?2011/152046

12、ptl?3：日本專利申請公開號2010-266295

13、ptl?4：日本專利申請公開號2010-69001

14、ptl?5：wo?2000/41726

15、ptl?6：wo?2013/051732

16、非專利文獻(xiàn)

17、npl?1：akers?wj等人,acs?nano.[acs納米]2011年1月25日；5(1):173-182,2011

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、雖然已經(jīng)提出了大量的含有icg的顆粒，但是仍然需要可以用于各種醫(yī)學(xué)和診斷應(yīng)用中的icg脂質(zhì)衍生物和含有其的顆粒。

2、本發(fā)明例如如下。

3、[1]一種由下式(a)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

4、

5、其中

6、r1和r2各自獨(dú)立地表示-(ch2)k-conh-r3；

7、r3選自由以下組成的組：-(ch2)m-opo3--ch2-ch(ch2ocor4)(ocor5)、支鏈c14至c40烷基、和支鏈c14至c40烯基；

8、r4和r5各自獨(dú)立地表示直鏈或支鏈c13至c21烷基或直鏈或支鏈c13至c21烯基；

9、k表示從2至4的整數(shù)；并且

10、m表示從2至4的整數(shù)。

11、[2]根據(jù)[1]所述的化合物，其中

12、r1和r2各自獨(dú)立地表示-(ch2)2-conh-r3；

13、r3表示-(ch2)m-opo3--ch2-ch(ch2ocor4)(ocor5)；

14、r4和r5各自獨(dú)立地表示直鏈c13至c21烷基或直鏈c13至c21烯基；并且

15、m表示從2至4的整數(shù)。

16、[3]一種化合物，其選自由以下組成的組：由下式(i)或式(ii)表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

17、

18、[3-1]根據(jù)[1]所述的化合物，其中

19、r1和r2各自獨(dú)立地表示-(ch2)2-conh-r3，并且

20、r3選自由以下組成的組：支鏈c14至c40烷基和支鏈c14至c40烯基。

21、[3-2]根據(jù)[3-1]所述的化合物，其選自由以下組成的組：由下式(iv)和式(v)表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

22、

23、[4]一種基于脂質(zhì)的顆粒，其包含由下式(a)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

24、

25、其中

26、r1和r2各自獨(dú)立地表示-(ch2)k-conh-r3；

27、r3選自由以下組成的組：-(ch2)m-opo3--ch2-ch(ch2ocor4)(ocor5)、直鏈c14至c22烷基、直鏈c14至c22烯基、支鏈c14至c40烷基、和支鏈c14至c40烯基；

28、r4和r5各自獨(dú)立地表示直鏈或支鏈c13至c21烷基或直鏈或支鏈c13至c21烯基；

29、k表示從2至4的整數(shù)；并且

30、m表示從2至4的整數(shù)。

31、[4-1]根據(jù)[4]所述的基于脂質(zhì)的顆粒，其中

32、r1和r2各自獨(dú)立地表示-(ch2)2-conh-r3；

33、r3表示-(ch2)m-opo3--ch2-ch(ch2ocor4)(ocor5)；并且

34、r4和r5各自獨(dú)立地表示直鏈c13至c21烷基或直鏈c13至c21烯基；并且

35、m表示從2至4的整數(shù)。

36、[4-2]根據(jù)[4]所述的基于脂質(zhì)的顆粒，其中

37、r1和r2各自獨(dú)立地表示-(ch2)2-conh-r3，并且

38、r3選自由以下組成的組：直鏈c14至c22烷基、直鏈c14至c22烯基、支鏈c14至c40烷基、和支鏈c14至c40烯基。

39、[4-3]根據(jù)[4]所述的基于脂質(zhì)的顆粒，其中

40、r1和r2各自獨(dú)立地表示-(ch2)2-conh-r3，并且

41、r3選自由以下組成的組：支鏈c14至c40烷基和支鏈c14至c40烯基。

42、[4-4]根據(jù)[4]所述的基于脂質(zhì)的顆粒，其包含選自由下式(i)至(v)表示的化合物組成的組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

43、

44、

45、[5]根據(jù)[4]所述的基于脂質(zhì)的顆粒，其包含選自由下式(i)至(iii)表示的化合物組成的組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

46、

47、

48、[6]根據(jù)[4]、[4-1]至[4-4]和[5]中任一項(xiàng)所述的基于脂質(zhì)的顆粒，其另外固定或支持至少一種藥物。

49、[7]根據(jù)[4]至[6]和[4-1]至[4-4]中任一項(xiàng)所述的基于脂質(zhì)的顆粒，其中該藥物包括抗癌劑。

50、[8]根據(jù)[4]至[7]和[4-1]至[4-4]中任一項(xiàng)所述的基于脂質(zhì)的顆粒，其中該基于脂質(zhì)的顆粒進(jìn)一步包含選自由中性脂質(zhì)、聚乙二醇修飾的脂質(zhì)、和固醇組成的組的至少一種脂質(zhì)。

51、[9]根據(jù)[4]至[8]和[4-1]至[4-4]中任一項(xiàng)所述的基于脂質(zhì)的顆粒，其具有30至200nm的平均粒徑。

52、[10]根據(jù)[4]至[9]和[4-1]至[4-4]中任一項(xiàng)所述的基于脂質(zhì)的顆粒，其中該基于脂質(zhì)的顆粒是聚合物膠束或脂質(zhì)體。

53、[10-1]根據(jù)[10]所述的基于脂質(zhì)的顆粒，其中該基于脂質(zhì)的顆粒是脂質(zhì)體。

54、[11]一種藥物組合物或診斷組合物，其包含根據(jù)[1]至[3]、[3-1]和[3-2]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或根據(jù)[4]至[10]、[4-1]至[4-4]和[10-1]中任一項(xiàng)所述的基于脂質(zhì)的顆粒。

55、[11-1]根據(jù)[11]所述的藥物組合物，其用于治療癌癥。

56、[12]根據(jù)[11]所述的藥物組合物或診斷組合物，其用于選自光動(dòng)力學(xué)超高溫療法、光動(dòng)力學(xué)療法和熒光成像中的至少一種選擇。

57、[13]一種用于產(chǎn)生包封藥物的脂質(zhì)體的方法，該方法包括：

58、由至少一種脂質(zhì)產(chǎn)生脂質(zhì)體的步驟；

59、替換該脂質(zhì)體的外相以獲得脂質(zhì)體分散體的步驟，該脂質(zhì)體分散體含有在內(nèi)相與外相之間具有硫酸銨離子梯度和/或ph梯度的脂質(zhì)體；以及

60、將藥物與該脂質(zhì)體分散體混合以將該藥物包封在該脂質(zhì)體分散體的脂質(zhì)體中的步驟，

61、其中該至少一種脂質(zhì)包含由下式(a)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

62、

63、其中

64、r1和r2各自獨(dú)立地表示-(ch2)k-conh-r3；

65、r3選自-(ch2)m-opo3--ch2-ch(ch2ocor4)(ocor5)、直鏈c14至c22烷基、直鏈c14至c22烯基、支鏈c14至c40烷基、和支鏈c14至c40烯基；

66、r4和r5各自獨(dú)立地表示直鏈或支鏈c13至c21烷基或直鏈或支鏈c13至c21烯基；

67、k表示從2至4的整數(shù)；并且

68、m表示從2至4的整數(shù)。

69、[14]根據(jù)[4]至[10]、[4-1]至[4-4]和[10-1]中任一項(xiàng)所述的脂質(zhì)復(fù)合物在產(chǎn)生藥物組合物或診斷組合物中的用途。

70、[15]一種用于治療癌癥的方法，該方法包括向受試者施用根據(jù)[11]所述的藥物組合物。

71、[16]光動(dòng)力學(xué)超高溫療法、光動(dòng)力學(xué)療法或熒光成像，這些療法或成像包括向受試者施用根據(jù)[11]所述的藥物組合物或診斷組合物。

72、[17]根據(jù)[4]至[10]、[4-1]至[4-4]和[10-1]所述的脂質(zhì)復(fù)合物或根據(jù)[11]所述的藥物組合物用于在癌癥治療中使用的用途。

73、[18]根據(jù)[4]至[10]、[4-1]至[4-4]和[10-1]所述的脂質(zhì)復(fù)合物或根據(jù)[11]所述的藥物組合物用于在選自光動(dòng)力學(xué)超高溫療法、光動(dòng)力學(xué)療法或熒光成像中的至少一種選擇中使用的用途。

74、根據(jù)本發(fā)明的icg脂質(zhì)衍生物具有以下作用中的一種或多種。

75、(1)根據(jù)本發(fā)明的icg脂質(zhì)衍生物可以形成表現(xiàn)出優(yōu)異穩(wěn)定性(特別是在血液中的穩(wěn)定性)的基于脂質(zhì)的顆粒(特別是脂質(zhì)體)。

76、(2)根據(jù)本發(fā)明的icg脂質(zhì)衍生物可以形成表現(xiàn)出優(yōu)異穩(wěn)定性(特別是在血液中的穩(wěn)定性)的包封藥物的基于脂質(zhì)的顆粒(特別是脂質(zhì)體)。在一些方面，該包封藥物的基于脂質(zhì)的顆?？梢杂米鱠ds中的藥物載體。

77、(3)用根據(jù)本發(fā)明的icg脂質(zhì)衍生物構(gòu)建的基于脂質(zhì)的顆粒(特別是脂質(zhì)體)表現(xiàn)出優(yōu)異的藥物包封效率。

78、(4)用根據(jù)本發(fā)明的icg脂質(zhì)衍生物構(gòu)建的基于脂質(zhì)的顆粒(特別是脂質(zhì)體)容易進(jìn)行藥物包封。在一些方面，即使在使用其中在已經(jīng)由icg脂質(zhì)衍生物產(chǎn)生空脂質(zhì)體之后將藥物從脂質(zhì)體外部負(fù)載到脂質(zhì)體中的方法的情況下，也可以獲得具有優(yōu)異穩(wěn)定性的包封藥物的脂質(zhì)體。

79、(5)在用根據(jù)本發(fā)明的icg脂質(zhì)衍生物構(gòu)建的基于脂質(zhì)的顆粒(特別是脂質(zhì)體)的情況下，包封的藥物可以通過近紅外光照射來選擇性地釋放到該顆粒的外部。

80、(6)在用根據(jù)本發(fā)明的icg脂質(zhì)衍生物構(gòu)建的基于脂質(zhì)的顆粒(特別是脂質(zhì)體)的情況下，可以通過用近紅外光照射來有效地產(chǎn)生加熱和/或活性氧，并且可以增加相應(yīng)分散介質(zhì)的溫度。因此，含有根據(jù)本發(fā)明的icg脂質(zhì)衍生物的基于脂質(zhì)的顆粒可以在光動(dòng)力學(xué)超高溫療法和/或光動(dòng)力學(xué)療法中使用。在一些方面，含有根據(jù)本發(fā)明的icg脂質(zhì)衍生物的基于脂質(zhì)的顆?？梢猿洚?dāng)溫度敏感性脂質(zhì)體。

81、(7)含有根據(jù)本發(fā)明的icg脂質(zhì)衍生物的基于脂質(zhì)的顆粒(特別是脂質(zhì)體)在用激發(fā)光照射時(shí)產(chǎn)生熒光。在一些方面，含有根據(jù)本發(fā)明的icg脂質(zhì)衍生物的基于脂質(zhì)的顆粒因此用于熒光成像。例如，含有根據(jù)本發(fā)明的icg脂質(zhì)衍生物的基于脂質(zhì)的顆粒可以充當(dāng)用于熒光成像的探針。

82、(8)在一些實(shí)施例中，提供了含有根據(jù)本發(fā)明的icg脂質(zhì)衍生物或基于脂質(zhì)的顆粒的藥物組合物或診斷組合物。