本發(fā)明涉及手性化學(xué)和不對稱催化合成領(lǐng)域，尤其是一種手性苯酚雙氮氧配體與中間體及其制備方法和在不對稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、手性制藥是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領(lǐng)域，2001年和2021年諾貝爾化學(xué)獎就授予手性催化的主要貢獻(xiàn)者。

2、手性藥物的關(guān)鍵制備技術(shù)入選iupac提出的“十大改變世界的化學(xué)技術(shù)發(fā)明”。優(yōu)勢手性配體的設(shè)計和合成在不對稱催化反應(yīng)的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，是不對稱催化中最具吸引力和挑戰(zhàn)性的目標(biāo)。此外，經(jīng)濟(jì)可行的合成路線對于優(yōu)勢手性配體也至關(guān)重要，因此它們才能得到廣泛應(yīng)用。特別地，胺的n-氧化物是高極性物質(zhì)，通過吡啶類化合物或叔胺的n-氧化反應(yīng)很容易制備胺的n-氧化物。n-氧化物中生成的氧原子屬于富電子配位位點(diǎn)。因此，n-氧化物的電子對的獨(dú)特性質(zhì)提供了與多種金屬形成絡(luò)合物的機(jī)會。一些研究集中于開發(fā)用于金屬催化反應(yīng)的新型手性胺n-氧化物配體。

3、在叔胺衍生的n-氧化物中，如果母體叔胺包含三個不同的基團(tuán)，則相應(yīng)的n-氧基團(tuán)上的氮中心將產(chǎn)生穩(wěn)定手性中心。在這個背景下，因此，我們設(shè)計并開發(fā)了一個新類型的手性叔胺衍生的手性苯酚-雙氮氧配體bf-2no，并測試了它們在吲哚不對稱friedel-crafts烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用。基于新類型苯酚雙氮氧配體金屬復(fù)合物的設(shè)計合成，我們的設(shè)計思路參照"龍蝦"仿生模型的三齒配體螯合催化機(jī)理：雙氮氧基團(tuán)類比喻“龍蝦"的兩個蟹腳，苯酚的羥基類比喻"龍蝦"的嘴(如圖1和圖2所示)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是：提供一種手性苯酚雙氮氧配體bf-2no與中間體bf及其制備方法與應(yīng)用，它是一類重要的手性苯酚雙氮氧配體，該類配體包含苯酚基團(tuán)和氮氧基團(tuán)(苯酚的羥基氧原子和氮氧基團(tuán)的氧原子屬于富電子配位位點(diǎn))，可以和路易斯金屬形成七元環(huán)配位，從而生成手性配體金屬復(fù)合物，在不對稱催化反應(yīng)中作為手性配體應(yīng)用。因此，在不對稱催化合成領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值，且其合成方法非常經(jīng)濟(jì)簡便。也具有較好的空氣穩(wěn)定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。

2、本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)手性苯酚雙氮氧配體bf-2no在不對稱催化吲哚friedel-crafts烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用。

3、本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種手性苯酚雙氮氧配體bf-2no與中間體bf，其特征在于：手性苯酚雙氮氧配體bf-2no具有如通式(i)所示的結(jié)構(gòu)，中間體bf具有如通式(ii)所示的結(jié)構(gòu)；

4、

5、式中，r1為羥基或氫；r為甲基或氫；ar為氟、異丙基、叔丁基、甲氧基、甲基或氫取代的苯環(huán)。

6、手性苯酚雙氮氧配體bf-2no與中間體bf的制備方法，其特征在于：由相應(yīng)的脯氨酰胺或羥脯氨酰胺1與苯酚-2,5-二甲醛2先發(fā)生縮合反應(yīng)，生成所需的中間體bf，然后中間體bf中的氮原子在氧化劑間氯過氧苯甲酸的作用下發(fā)生氮氧化反應(yīng)，生成手性苯酚雙氮氧配體bf-2no；

7、合成路線如下：

8、

9、式中，r1為羥基或氫；r為甲基或氫；ar為氟、異丙基、叔丁基、甲氧基、甲基或氫取代的苯環(huán)。

10、中間體bf在合成手性苯酚雙氮氧配體bf-2no中的應(yīng)用。

11、手性苯酚雙氮氧配體bf-2no在不對稱催化吲哚參與的friedel-crafts烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用。

12、本發(fā)明的設(shè)計思路是：

13、我們的設(shè)計：叔胺衍生的c2對稱手性苯酚雙氮氧配體

14、

15、通過采用上述技術(shù)方案，各種取代的脯氨酰胺或羥脯氨酰胺1與苯酚-2,5-二甲醛2先發(fā)生縮合反應(yīng)，生成中間體bf，然后中間體bf中的氮原子在氧化劑間氯過氧苯甲酸的作用下發(fā)生氮氧化反應(yīng)，生成手性苯酚雙氮氧配體bf-2no，該類配體包含苯酚基團(tuán)和氮氧基團(tuán)(苯酚的羥基氧原子和氮氧基團(tuán)的氧原子屬于富電子配位位點(diǎn))，可以和路易斯金屬形成七元環(huán)配位，從而生成手性配體金屬復(fù)合物，在不對稱催化反應(yīng)中作為手性配體應(yīng)用。本發(fā)明操作簡單易行，原料合成便宜易得(手性源為經(jīng)濟(jì)易得的手性脯氨酸或脯氨酸)，本發(fā)明制備的配體可以在各種有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，也具有較好的空氣穩(wěn)定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。

技術(shù)特征：

1.一種手性苯酚雙氮氧配體bf-2no與中間體bf，其特征在于：手性苯酚雙氮氧配體bf-2no具有如通式(i)所示的結(jié)構(gòu)，中間體bf具有如通式(ii)所示的結(jié)構(gòu)；

2.一種如權(quán)利要求1所述的手性苯酚雙氮氧配體bf-2no與中間體bf的制備方法，其特征在于：由相應(yīng)的脯氨酰胺或羥脯氨酰胺1與苯酚-2,5-二甲醛2先發(fā)生縮合反應(yīng)，生成所需的中間體bf，然后中間體bf中的氮原子在氧化劑間氯過氧苯甲酸的作用下發(fā)生氮氧化反應(yīng)，生成手性苯酚雙氮氧配體bf-2no；

3.一種如權(quán)利要求1所述的中間體bf在合成手性苯酚雙氮氧配體bf-2no中的應(yīng)用。

4.一種如權(quán)利要求1所述的手性苯酚雙氮氧配體bf-2no在不對稱催化吲哚參與的friedel-crafts烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種手性苯酚雙氮氧配體Bf?2NO與中間體Bf，本發(fā)明以各種取代的脯氨酰胺或羥脯氨酰胺1與苯酚?2,5?二甲醛2先發(fā)生縮合反應(yīng)，生成中間體Bf，然后中間體Bf中的氮原子在氧化劑間氯過氧苯甲酸的作用下發(fā)生氮氧化反應(yīng)，生成手性苯酚雙氮氧配體Bf?2NO，該類配體包含苯酚基團(tuán)和氮氧基團(tuán)(苯酚的羥基氧原子和氮氧基團(tuán)的氧原子屬于富電子配位位點(diǎn))，可以和路易斯金屬形成七元環(huán)配位，從而生成手性配體金屬復(fù)合物，在不對稱催化反應(yīng)中作為手性配體應(yīng)用。本發(fā)明操作簡單易行，原料合成便宜易得，本發(fā)明制備的配體可以在各種有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，也具有較好的空氣穩(wěn)定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。

技術(shù)研發(fā)人員：劉雄利,王宇恒,徐客蘭,王希瑞,陳子月,彭禮軍,劉雄偉,潘博文
受保護(hù)的技術(shù)使用者：貴州大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/23