本發(fā)明屬于藥物雜質(zhì)制備領(lǐng)域，具體涉及一種雷替曲塞縮合雜質(zhì)的制備方法。
背景技術(shù)：
雷替曲塞，化學(xué)名n-[5-[n-甲基-n-[(2-甲基-3，4-二氫-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基]氨基]-2-噻吩甲?；鵠-l-谷氨酸，商品名拓優(yōu)得(tomudex)，是一種特異性的胸苷酸合成酶抑制劑，用于治療晚期結(jié)直腸癌。臨床試驗(yàn)表明本品比常規(guī)一線治療藥物5-氟尿嘧啶毒性小、活性高、使用方便，在英國(guó)等西歐國(guó)家已經(jīng)成為晚期結(jié)直腸癌一線治療藥物。
雷替曲塞的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
雷替曲塞的兩個(gè)羧基會(huì)脫水縮合產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)：
該雜質(zhì)含量會(huì)隨著雷替曲塞的存放時(shí)間的延長(zhǎng)而提高，尤其是溫度較高的情況下，增長(zhǎng)非常明顯，因此必須要獲得該雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行定量監(jiān)控。
目前主要有兩種方法制備該雜質(zhì)。一種方法是化學(xué)合成，該方法制備量大，但是合成路徑中涉及一種劇毒物質(zhì)，危險(xiǎn)性高，環(huán)保壓力大；另一種方法是加熱脫水縮合，申請(qǐng)人將雷替曲塞用醇水溶液溶解后于高溫條件下加熱脫水，但是這種方法轉(zhuǎn)化率低，收率僅在15％左右。所以，這兩種方法都存在明顯的缺陷。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種雷替曲塞縮合雜質(zhì)的制備方法。
本發(fā)明通過(guò)下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)：
一種雷替曲塞縮合雜質(zhì)的制備方法，該縮合雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下，以雷替曲塞為原料，以醇水為反應(yīng)體系，高溫脫水，再分離精制，關(guān)鍵在于：以二氧化錳為催化劑；
優(yōu)選地，所述醇水優(yōu)選乙醇水溶液，乙醇體積百分濃度進(jìn)一步優(yōu)選50-60％。
優(yōu)選地，二氧化錳重量為原料重量的20-30％。
優(yōu)選地，所述高溫優(yōu)選120-140℃。
優(yōu)選地，高溫反應(yīng)3-5小時(shí)。
優(yōu)選地，所述分離精制包括過(guò)濾去除催化劑，對(duì)濾液濃縮后用硅膠柱層析分離純化。
優(yōu)選地，硅膠柱層析洗脫用的溶劑體系為二氯甲烷-甲醇體積比3:1混合溶劑，薄層板顯色監(jiān)控收集目標(biāo)組分。
二氧化錳用于催化雷替曲塞兩個(gè)羧基脫水縮合的催化劑的用途。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
本發(fā)明以二氧化錳為催化劑，可以顯著提高縮合雜質(zhì)的得率，由現(xiàn)有技術(shù)的約15％提高到85％左右，提高了雷替曲塞原料的利用率，降低縮合雜質(zhì)的制備成本。
附圖說(shuō)明
圖1為本發(fā)明方法的工藝路線圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步介紹本發(fā)明的技術(shù)方案。
實(shí)施例1縮合雜質(zhì)的制備
將200mg雷替曲塞原料置于500ml三頸瓶中，用200ml乙醇體積百分濃度為55％的乙醇水溶液溶解，添加二氧化錳粉末50mg，在三頸瓶上插溫度計(jì)、攪拌器和冷凝回流設(shè)備，置于油浴中反應(yīng)，待反應(yīng)液中溫度上升到130℃后計(jì)時(shí)，攪拌反應(yīng)4小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾收集濾液，濃縮后用硅膠柱層析純化。洗脫劑為二氯甲烷-甲醇體積比3:1混合溶劑，等度洗脫，根據(jù)薄層板顯色監(jiān)控收集目標(biāo)餾分(約5-6個(gè)柱體積)。目標(biāo)餾分濃縮至干得白色粉末(162.5mg)，經(jīng)鑒定為雷替曲塞兩個(gè)羧基脫水縮合形成的縮合雜質(zhì)。1hnmr(400mhz,c5d5n):δ(ppm)＝2.43(ch3)；12.33(nh)；7.93,7.94,7.55(苯環(huán)上三個(gè)氫)；4.72(ch2)；3.05(n-ch3)；6.02,8.11(硫雜環(huán)上兩個(gè)氫)；8.78(-nh-)；4.33(ch)；1.93,2.16,2.18,2.27(縮合環(huán)上兩個(gè)-ch2-)。
實(shí)施例2縮合雜質(zhì)的制備
將200mg雷替曲塞原料置于500ml三頸瓶中，用200ml乙醇體積百分濃度為50％的乙醇水溶液溶解，添加二氧化錳粉末40mg，在三頸瓶上插溫度計(jì)、攪拌器和冷凝回流設(shè)備，置于油浴中反應(yīng)，待反應(yīng)液中溫度上升到120℃后計(jì)時(shí)，攪拌反應(yīng)5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾收集濾液，濃縮后用硅膠柱層析純化。洗脫劑為二氯甲烷-甲醇體積比3:1混合溶劑，等度洗脫，根據(jù)薄層板顯色監(jiān)控收集目標(biāo)餾分(約5-6個(gè)柱體積)。目標(biāo)餾分濃縮至干得白色粉末(160.7mg)，經(jīng)鑒定為雷替曲塞兩個(gè)羧基脫水縮合形成的縮合雜質(zhì)。核磁鑒定信息同實(shí)施例1。
實(shí)施例3縮合雜質(zhì)的制備
將200mg雷替曲塞原料置于500ml三頸瓶中，用200ml乙醇體積百分濃度為60％的乙醇水溶液溶解，添加二氧化錳粉末60mg，在三頸瓶上插溫度計(jì)、攪拌器和冷凝回流設(shè)備，置于油浴中反應(yīng)，待反應(yīng)液中溫度上升到140℃后計(jì)時(shí)，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾收集濾液，濃縮后用硅膠柱層析純化。洗脫劑為二氯甲烷-甲醇體積比3:1混合溶劑，等度洗脫，根據(jù)薄層板顯色監(jiān)控收集目標(biāo)餾分(約5-6個(gè)柱體積)。目標(biāo)餾分濃縮至干得白色粉末(157.5mg)，經(jīng)鑒定為雷替曲塞兩個(gè)羧基脫水縮合形成的縮合雜質(zhì)。核磁鑒定信息同實(shí)施例1。
本發(fā)明以二氧化錳為催化劑，可以顯著提高縮合雜質(zhì)的得率，由現(xiàn)有技術(shù)的約15％提高到85％左右，提高了雷替曲塞原料的利用率，降低縮合雜質(zhì)的制備成本。