專利名稱：雷替曲塞的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了雷替曲塞的一種新的制備工藝，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
結(jié)腸直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，在西方國家是一種常見的癌癥。隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活方式及膳食結(jié)構(gòu)的變化，其發(fā)病率在逐年增高，尤其近年來，以4％的速度遞增。1993年，我國惡性腫瘤死亡調(diào)查結(jié)果，結(jié)腸直腸癌死亡率在城市和農(nóng)村，均比1973年死亡回顧調(diào)查高。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸直腸癌高發(fā)國家的飲食中脂肪含量高，纖維素含量較低，其他環(huán)境因素(如土壤中缺鉬)、血吸蟲病、結(jié)直腸腺瘤、盆腔放射、炎癥、吸煙等與結(jié)腸直腸癌發(fā)生亦有一定關(guān)系，手術(shù)治療仍是結(jié)腸直腸癌治療的主要方法，成功率取決于疾病的發(fā)展程度。手術(shù)后往往需要化療。對(duì)于局部晚期的結(jié)腸直腸癌患者，術(shù)前或術(shù)后輔助放療，局部復(fù)發(fā)率也比單純外科手術(shù)有明顯的降低。
在過去的35年中，氟脲嘧啶一直是最常見的化療藥，但氟脲嘧啶有較重的毒性反應(yīng)及復(fù)雜的給藥方法，在臨床上的應(yīng)用受到了很大的限制。雷替曲塞是一種喹唑啉葉酸鹽類似藥，它的抗腫瘤作用是通過對(duì)胸苷合酶的專一抑制而產(chǎn)生的，在對(duì)結(jié)腸直腸癌的治療中，它的療效與氟脲嘧啶相似，但是能避免氟脲嘧啶產(chǎn)生的毒副反應(yīng)及復(fù)雜的給藥方法。
體外研究表明，雷替曲塞主動(dòng)運(yùn)輸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)很快被大量代謝成一系列聚合谷氨酸，這些代謝物比母藥發(fā)揮更強(qiáng)的酶抑制作用，且不用繼續(xù)給藥即能潴留在細(xì)胞內(nèi)延長作用時(shí)間。因此在晚期結(jié)腸直腸癌的治療中可替代氟脲嘧啶，有很大的市場競爭力。
此外，本品用于治療頭頸部腫瘤、抗激素的前列腺癌、小兒和成人白血病、實(shí)體腫瘤及軟組織、肉瘤的I～I(xiàn)I期研究正在進(jìn)行。
現(xiàn)行的雷替曲塞原料合成工藝存在收率低、反應(yīng)條件苛刻等不足，影響了雷替曲塞的推廣和應(yīng)用。
N-[5-[N-[(3，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲氨基]-2-噻吩基]-L-谷氨酸為 經(jīng)過長期的研究，我們發(fā)明了一種合成工藝，通過它可以提高成品質(zhì)量和收率、降低生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所提供的雷替曲塞的制備工藝路線如下 本制備工藝以5-硝基-噻吩-2-甲酸為起始原料，經(jīng)(1)甲醇酯化，SOCl2作為催化劑，得到5-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯；(2)硝基催化加氫，上述產(chǎn)品溶于甲醇，加入鈀碳，催化加氫，得5-氨基噻吩-2-甲酸甲酯；(3)乙?；鲜霎a(chǎn)品溶于HOAc中，滴加乙酸酐，得5-(N-乙?；?)-氨基噻吩-2-甲酸甲酯；(4)甲基化、水解，上述產(chǎn)品溶于甲醇，滴加到甲醇鈉中，攪拌反應(yīng)后加入硫酸二甲酯，反應(yīng)后蒸干甲醇，加入濃硫酸水解，得5-(N-甲基-)-氨基噻吩-2-羧酸鹽酸鹽；(5)甲醇酯化，上述產(chǎn)品溶于甲醇，滴加氯化亞砜攪拌反應(yīng)得5-(N-甲基-)-氨基噻吩-2-羧酸甲酯；(6)親核取代、堿性水解，上述產(chǎn)品溶于DMF，加入碳酸鉀、溴化物反應(yīng)，所得產(chǎn)品懸浮于1N NaOH中攪拌反應(yīng)，酸化析出2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基)-N-甲基]-氨基噻吩-2-甲酸；(7)?；Ⅴ０庇H核取代，上述產(chǎn)品溶于氯化亞砜，攪拌，加入二氯甲烷溶解后滴加到谷氨酸二乙酯/二氯甲烷/三乙胺中，攪拌，水洗，蒸干得2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基)-N-甲基]-氨基-2-噻吩酰-L-谷氨酸雙乙酯；(8)堿性水解、鹽酸酸化等步驟得雷替曲塞，整個(gè)路線反應(yīng)平穩(wěn)且易操作，產(chǎn)品總收率為22.89％。
本發(fā)明所提供的雷替曲塞的制備工藝，通過控制反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌效果等因素，能提高雷替曲塞的合成收率及成品質(zhì)量，有效降低生產(chǎn)成本，并且反應(yīng)條件較溫和，易于實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
通過以下實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但它無意于限制發(fā)明申請(qǐng)的范圍。以下實(shí)例中的描述，均通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法得到。
實(shí)例1中間體2(5-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯)的制備在冰鹽冷卻下，將173g 加入到1000ml甲醇中，在小于-10℃下滴加75mlSOCl2，加完后室溫反應(yīng)過夜，蒸干溶劑，減壓蒸餾得中間體2，收率為91.7％。反應(yīng)式如(1) 實(shí)例2
中間體3(5-氨基噻吩-2-甲酸甲酯)的制備將上述實(shí)例1所得產(chǎn)物(中間體2)溶于200ml甲醇中，加入1g10％的鈀碳，催化加氫，過濾，蒸干溶劑得中間體3，收率為89.3％。反應(yīng)式如(2) 實(shí)例3中間體4(5-(N-乙?；?)-氨基噻吩-2-甲酸甲酯)的制備將上述實(shí)例2所得產(chǎn)物(中間體3)溶于HOAc中，滴加等當(dāng)量的乙酸酐，室溫?cái)嚢柚猎戏磻?yīng)完全，蒸干溶劑得中間體4，收率為87.9％。反應(yīng)式如(3) 實(shí)例4中間體6(5-(N-甲基-)-氨基噻吩-2-羧酸鹽酸鹽)的制備將上述實(shí)例3所得產(chǎn)物(中間體4)溶解在100ml無水甲醇中，然后逐漸滴加到等當(dāng)量的甲醇鈉中，攪拌1小時(shí)，往反應(yīng)瓶中滴加等當(dāng)量的硫酸二甲酯，反應(yīng)完畢蒸干甲醇，加入200ml濃鹽酸，回流12小時(shí)，蒸干溶劑得中間體6，收率為90.5％。反應(yīng)式如(4) 實(shí)例5中間體7(5-(N-甲基-)-氨基噻吩-2-羧酸甲酯)的制備將上述實(shí)例4所得產(chǎn)物(中間體6)溶于甲醇中，滴加1.1當(dāng)量的氯化亞砜，室溫?cái)嚢柚猎戏磻?yīng)完全，脫溶得中間體7，收率為89.6％。反應(yīng)式如(5)
實(shí)例6中間體9(2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基)-N-甲基]-氨基噻吩-2-甲酸)的制備將上述實(shí)例5所得產(chǎn)物(中間體7)溶于DMF中，加入3當(dāng)量的無水碳酸鉀，等當(dāng)量的溴化物，50℃反應(yīng)至無原料為止。倒入水中，過濾得中間體8(2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基)-N-甲基]-氨基噻吩-2-甲酸甲酯)。將中間體8懸浮于1NNaOH中攪拌12小時(shí)，酸化至pH＝4，析出固體，過濾得中間體9，收率為52.6％。反應(yīng)式如(6) 實(shí)例7中間體11(2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基)-N-甲基]-氨基-2-噻吩酰-L-谷氨酸雙乙酯)的制備將上述實(shí)例6所得產(chǎn)物(中間體9)溶于3當(dāng)量的氯化亞砜中，室溫?cái)嚢柽^夜，減壓蒸干，加入二氯甲烷溶解，逐漸滴加到等當(dāng)量的谷氨酸二乙酯/二氯甲烷/三乙胺中，室溫?cái)嚢柽^夜，水洗，蒸干溶劑得中間體11，收率為82.7％。反應(yīng)式如(7)
實(shí)例8雷替曲塞的制備將465ml NaOH溶液加入500ml三口瓶中，冰水浴降溫，加入對(duì)接物，自然升溫，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，反應(yīng)畢用CHCl3洗滌，水相中加入活性炭脫色，抽濾，濾液滴加1N的鹽酸溶液酸化，調(diào)pH值至pH＝3，有大量固體析出，繼續(xù)攪拌30分鐘，抽濾，得棕黃色固體104.4g，收率為90.2％。反應(yīng)式如(8)
權(quán)利要求
1.制備雷替曲塞的工藝的特征在于其起始原料為5-硝基-噻吩-2-甲酸，經(jīng)酯化、硝基還原、乙酰化、甲基化、水解、酯化、親核取代、水解、?；?、酰氨親核取代、水解、酸化等步驟得雷替曲塞。
2.權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于在制備過程中，其進(jìn)行酯化時(shí)所使用的酯化劑是甲醇。
3.權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于在制備過程中，其進(jìn)行加氫還原時(shí)使用的催化劑是鈀碳。
4.權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于在制備過程中，其進(jìn)行乙酰化時(shí)所使用的乙?；瘎┦且宜狒?。
5.權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于在制備過程中，其進(jìn)行甲基化時(shí)使用的試劑為硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
6.權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于在制備過程中，其進(jìn)行水解時(shí)用的是無機(jī)酸或無機(jī)堿。
7.權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于在制備過程中，其緩慢滴加SOCl2時(shí)的控溫溫度為-30℃-10℃。
8.權(quán)利要求7所述的制備工藝，其特征在于在制備過程中，其緩慢滴加時(shí)的控溫溫度為-15℃--5℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及雷替曲塞的一種新的制備工藝，其起始原料為5－硝基－噻吩－2－甲酸，經(jīng)酯化、硝基還原、乙?；?、甲基化、水解、酯化、親核取代、水解、?；?、酰氨親核取代、水解、酸化等步驟得雷替曲塞。本發(fā)明所提供的雷替曲塞的制備工藝，通過控制反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌效果等因素，可以提高收率，降低成本。
文檔編號(hào)C07D409/12GK1552709SQ03140728
公開日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2003年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月4日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥股份有限公司