本發(fā)明涉及放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一類與aβ斑塊具有高親和力的二苯氧基柔性分子及其制備方法和應(yīng)用，

背景技術(shù)：

阿爾茨海默癥(alzheimer'sdisease，ad)是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能下降，日常生活能力減退，并伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。ad多發(fā)于老年人群，統(tǒng)計(jì)資料顯示，全球目前有3600萬人患有ad,而且每隔二十年ad病患翻兩倍，即到2030年將有6600萬人遭受ad的折磨，而到2050年，這一數(shù)字將達(dá)到11500萬。目前我國正在快速步入老齡化社會，ad已成為繼腫瘤、心臟病和中風(fēng)之后，嚴(yán)重威脅老年人身心健康的主要疾病。可見，ad的防治工作任務(wù)艱巨，研究ad的早期診斷方法及治療藥物具有極其重要社會意義和實(shí)際價(jià)值。研究表明，ad腦內(nèi)沉積在神經(jīng)細(xì)胞外的老年斑(sps)和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)(nfts)是ad的兩大主要病理特征。利用腦內(nèi)的aβ斑塊為靶點(diǎn)，開發(fā)與之具有高親和性和選擇性的分子探針，通過單光子計(jì)算機(jī)掃描(spect)或正電子發(fā)射斷層掃描(pet)等核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，可以無創(chuàng)傷的從分子水平上早期診斷ad。

在過去的研究里，用于核醫(yī)學(xué)pet顯像的aβ斑塊顯像劑發(fā)展迅速，通過對硫磺素-t(tht)和剛果紅(cr)這兩種染料進(jìn)行修飾，已經(jīng)有不少分子進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。如2-苯基苯并噻唑類的代表化合物[¹¹c]pib是目前使用最為廣泛的aβ斑塊顯像劑，它的類似物[¹⁸f]ge-067獲得美國fda批準(zhǔn)；二苯乙烯衍生物[¹⁸f]av-45、[¹⁸f]bay94-9172也獲得美國fda批準(zhǔn)。然而，用于spect顯像的aβ斑塊顯像劑還沒有獲得突破性進(jìn)展，其中¹²³i標(biāo)記的2-苯基咪唑并吡啶衍生物[¹²³i]impy是第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的spect顯像劑，但由于其體內(nèi)穩(wěn)定性差而宣告失敗?？v觀以往發(fā)展的aβ斑塊分子探針，均具有共軛的平面結(jié)構(gòu)，而我組最近研究表明柔性結(jié)構(gòu)的苯基芐基醚類衍生物與aβ斑塊具有高親和性，有發(fā)展為aβ斑塊顯像劑的潛力。在此基礎(chǔ)上，試圖進(jìn)一步增加分子柔性，從而得到一系列二苯氧基柔性分子。該類分子是一類全新的與腦內(nèi)aβ斑塊具有高親和力的化合物，對其進(jìn)行放射性核素標(biāo)記，可以得到一種能夠用于ad的早期診斷的aβ斑塊顯像劑，勢必將會有巨大的應(yīng)用前景和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。同時(shí)，具有不同柔性linker二苯氧基柔性分子化合物與aβ蛋白結(jié)合模式的探究為繼續(xù)開發(fā)新型柔性結(jié)構(gòu)aβ斑塊分子探針的研究奠定理論基礎(chǔ)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的之一在于，提供一類二苯氧基柔性分子化合物。該類化合物與ad病人腦內(nèi)aβ斑塊具有高親和力，屬于診斷和治療ad的全新化合物。

本發(fā)明的另一目的在于，提供所述二苯氧基柔性分子化合物的制備方法。

本發(fā)明的另一目的在于，提供一種利用所述二苯氧基柔性分子化合物制備得到的aβ斑塊顯像劑。

本發(fā)明的另一目的在于，提供所述aβ斑塊顯像劑在診斷淀粉樣病變疾病的藥物中的應(yīng)用，包括ad的早期診斷。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的二苯氧基柔性分子化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

其中，化合物(ⅰ)，n為1–11的整數(shù)，r1為i或nme2,r2為氫、鹵素、羥基、巰基、烷氧基、烷基、硝基、氨基、烷氨基、氰基、羧基、-sn(烷基)3、-(och2ch2)m-f(m為1-3的整數(shù))；化合物(ⅱ)，n為2–5的整數(shù)，r1為nme2，r2為i或-(och2ch2)m-f(m為1-3的整數(shù))；化合物(iii)，n為1–5的整數(shù)，r1為nme2，r2為i或-(och2ch2)m-f(m為1-3的整數(shù))。

其中，me表示甲基。

本發(fā)明提供的二苯氧基柔性分子化合物，進(jìn)一步地，其結(jié)構(gòu)式如式(i)所示：

其中，n為1–11的整數(shù)，r1為i或nme2，r2為氫、鹵素、羥基、巰基、烷氧基、烷基、硝基、氨基、烷氨基、氰基、羧基、-sn(bu)3、-(och2ch2)m-f(m為1-3的整數(shù))，r1和r2均為鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈?/p>

進(jìn)一步，優(yōu)選地，n＝2或6，r1和r2分別為：

本發(fā)明提供的二苯氧基柔性分子化合物，進(jìn)一步地，其結(jié)構(gòu)式如式(ⅱ)所示：

其中，n為2–5的整數(shù)，r1為nme2，r2為i、-sn(bu)3、(och2ch2)m-f(m為1-3的整數(shù))。

本發(fā)明提供的二苯氧基柔性分子化合物，進(jìn)一步地，其結(jié)構(gòu)式如式(iii)所示：

其中，n為2–5的整數(shù)，r1為nme2，r2為i或-(och2ch2)m-f(m為1-3的整數(shù))。

本發(fā)明提供的上述任意一項(xiàng)二苯氧基柔性分子化合物，進(jìn)一步地，當(dāng)其中含有氟原子時(shí)，f為¹⁸f或¹⁹f；當(dāng)其中含有碘原子時(shí)，i為¹²³i、¹²⁴i、¹²⁵i、¹²⁷i或¹³¹i；當(dāng)其中含有甲基、甲氧基、n-甲氨基或二甲氨基時(shí)，-ch3為-¹¹ch3、-och3為-o¹¹ch3、-nhch3為-nh¹¹ch3或-n(ch3)2為-n(¹¹ch3)2或-n(ch3)(¹¹ch3)。

更進(jìn)一步地，當(dāng)f為¹⁸f或i為¹²⁴i時(shí)，得到的二苯氧基柔性分子化合物可作為aβ斑塊顯像劑，尤其作為pet類aβ斑塊顯像劑。

更進(jìn)一步地，當(dāng)-ch3為-¹¹ch3、-och3為-o¹¹ch3、-nhch3為-nh¹¹ch3或-n(ch3)2為-n(¹¹ch3)2或-n(ch3)(¹¹ch3)時(shí)，得到的二苯氧基柔性分子化合物可作為aβ斑塊顯像劑，尤其作為pet類aβ斑塊顯像劑。

更進(jìn)一步地，當(dāng)i為¹²⁵i，¹²³i或¹³¹i時(shí)，得到的二苯氧基柔性分子化合物可作為aβ斑塊顯像劑，尤其作為spect類aβ斑塊顯像劑。

本發(fā)明所述二苯氧基柔性分子化合物(i)，可按照下述反應(yīng)方程式制備所述化合物：

其中，r1、r2、n與式(i)所示化合物具有相應(yīng)的定義。

其制備方法包括以下步驟(以n為2，r1為p-nme2，r2為p-i為例，其他均采用類似方法制備)：

(1)將化合物對硝基苯酚(1396.0mg,10.0mmol)、化合物1,2-二溴乙烷(3758.2mg,20.0mmol)和k2co3(4142.8mg,30.0mmol)溶于適量dmf中，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得淡黃色粉末中間體(ⅴ-a)。

(2)將化合物(ⅴ-a)(738.2mg,3.0mmol)、化合物4-碘苯酚(660.1mg,3.0mmol)和k2co3(1242.8mg,9.0mmol)溶于適量dmf中，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得淡黃色粉末中間體(ⅰ-a)。

(3)將化合物(ⅰ-a)(385.2mg,1.0mmol)和二水合二氯亞錫(902.8mg,4.0mmol)溶于適量乙醇中，向溶液中滴加5ml濃鹽酸，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，抽濾，除去干燥劑，旋蒸，除去溶劑，即得中間體(ⅰ-b)。

(4)將化合物(ⅰ-b)(269.6mg,0.7mmol)和多聚甲醛(210.2mg,7.0mmol)溶于適量冰醋酸中，在冰浴條件下，向溶液中緩慢分批加入氰基硼氫化鈉(219.9mg,3.5mmol)，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，向溶液中加入氨水調(diào)ph至弱堿性，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得白色粉末的終產(chǎn)物(ⅰ-c)。

本發(fā)明所述二苯氧基柔性分子化合物(ⅱ)，可按照下述反應(yīng)方程式制備所述化合物：

其中，r1、r2、n與式(ⅱ)所示化合物具有相應(yīng)的定義。

其制備方法包括以下步驟(以n為2，r1為nme2，r2為i為例，其他均采用類似方法制備)：

(1)將化合物對硝基苯酚(1396.0mg,10.0mmol)、化合物2-氯乙氧基乙醇(1246.2mg,10.0mmol)和k2co3(4142.8mg,30.0mmol)溶于適量dmf中，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得淡黃色蠟狀中間體。將該中間體(1136.5mg,5.0mmol)和對甲苯磺酰氯(1143.8mg,6.0mmol)溶于適量的無水二氯甲烷中，再向溶液中滴加5ml的三乙胺，室溫反應(yīng)6h，旋蒸，除掉溶劑，柱色譜分離得淡黃色粉末的中間體(ⅶ-a)。

(2)將化合物(ⅶ-a)(1144.2mg,3.0mmol)、化合物4-碘苯酚(660.1mg,3.0mmol)和k2co3(1242.8mg,9.0mmol)溶于適量dmf中，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得淡黃色粉末中間體(ⅱ-a)。

(3)將化合物(ⅱ-a)(429.2mg,1.0mmol)和二水合二氯亞錫(902.8mg,4.0mmol)溶于適量乙醇中，向溶液中滴加5ml濃鹽酸，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，抽濾，除去干燥劑，旋蒸，除去溶劑，即得中間體(ⅱ-b)。

(4)將化合物(ⅱ-b)(360.0mg,0.9mmol)和多聚甲醛(270.9mg,9.0mmol)溶于適量冰醋酸中，冰浴下，向溶液中緩慢分批加入氰基硼氫化鈉(282.9mg,4.5mmol)，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，向溶液中加入氨水調(diào)ph至弱堿性，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得白色粉末的終產(chǎn)物(ⅱ-c)。

本發(fā)明所述二苯氧基柔性分子化合物(iii)，可按照下述反應(yīng)方程式制備所述化合物：

其中，r1、r2、n與式(iii)所示化合物具有相應(yīng)的定義。

其制備方法包括以下步驟(以n為2，r1為nme2，r2為i為例，其他均采用類似方法制備)：

(1)取3ml溴化氫溶液(40％)加入溶有化合物哌嗪(516.8mg,6.0mmol)的乙醇溶液中，然后將溶有化合物(ⅴ-a)(738.2mg,3.0mmol)的乙醇溶液加入上述溶液中，90℃回流反應(yīng)48h，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，加水酸化(10％hcl,ph＝5-6)，ch2cl2洗滌，收集水相，堿化(50％naoh,ph>9),ch2cl2萃取，得到黃色固體中間體(viii-a)。

(2)將化合物(viii-a)(152.9mg,0.6mmol)、化合物1-(2-溴乙醇)-4-碘苯(199.0mg,0.6mmol)和k2co3(248.8mg,1.8mmol)溶于適量dmf中，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得淡黃色粉末中間體(iii-a)。

(3)iii-b，iii-c的合成方法同ⅱ-b，ⅱ-c的合成。

本發(fā)明還提供利用所述二苯氧基柔性分子化合物制備得到的aβ斑塊顯像劑。

其中，當(dāng)上述任意一項(xiàng)二苯氧基柔性分子化合物中含有氟原子時(shí)，制備得到含有放射性核素¹⁸f的化合物，即作為aβ斑塊顯像劑，尤其作為pet類aβ斑塊顯像劑。

或者，當(dāng)上述任意一項(xiàng)二苯氧基柔性分子化合物中含有碘原子時(shí)，制備得到含有放射性核素¹²⁴i的化合物，即作為aβ斑塊顯像劑，尤其作為pet類aβ斑塊顯像劑。

或者，當(dāng)上述任意一項(xiàng)二苯氧基柔性分子化合物中含有甲基、甲氧基、n-甲氨基或二甲氨基時(shí)，制備得到含有放射性核素¹¹c(-¹¹ch3、-o¹¹ch3、-nh¹¹ch3、-n(¹¹ch3)2或-n(ch3)(¹¹ch3))的化合物，即作為aβ斑塊顯像劑，尤其作為pet類aβ斑塊顯像劑。

或者，當(dāng)上述任意一項(xiàng)二苯氧基柔性分子化合物中含有碘原子時(shí)，制備得到含有放射性核素¹²³i、¹²⁵i或¹³¹i的化合物，即作為aβ斑塊顯像劑，尤其作為spect類aβ斑塊顯像劑。

其中，所述aβ斑塊顯像劑為單光子或正電子aβ斑塊顯像劑。

其中，所述aβ斑塊顯像劑可用于pet顯像或spect顯像。

本發(fā)明提供的aβ斑塊顯像劑可用于ad中淀粉樣病變的早期診斷。

本發(fā)明還提供所述二苯氧基柔性分子化合物或所述aβ斑塊顯像劑在制備和治療診斷淀粉樣病變疾病(包括阿爾茨海默癥)的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明首次公開了一類全新結(jié)構(gòu)的二苯氧基柔性分子化合物化合物，體外競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明，該類分子與aβ1-42聚集體的親和力很高；體外放射自顯影實(shí)驗(yàn)表明i-125的該類分子可以特異性地與ad人腦切片或ad轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的aβ斑塊結(jié)合；正常小鼠體內(nèi)生物分布實(shí)驗(yàn)表明，部分i-125標(biāo)記的顯像劑具有初始腦攝取高，清除快的優(yōu)點(diǎn)；有望成為一種新的用于臨床顯像的單光子aβ斑塊顯像劑。

本發(fā)明提供一類全新的與ad病人腦內(nèi)aβ斑塊具有高親和力的苯基芐基醚衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于現(xiàn)有技術(shù)所公開的化合物，尤其是硫磺素-t和剛果紅，屬于診斷和治療阿爾茨海默癥的全新化合物；利用該化合物制備的aβ斑塊顯像劑，體內(nèi)穩(wěn)定性好，具有巨大的應(yīng)用前景和市場價(jià)值。同時(shí)，具有不同柔性linker二苯氧基柔性分子化合物與aβ蛋白結(jié)合模式的探究，為繼續(xù)開發(fā)新型柔性結(jié)構(gòu)aβ斑塊分子探針的研究奠定理論基礎(chǔ)。

附圖說明

圖1和圖2為本發(fā)明實(shí)施例1中碘代化合物(ⅰ)的合成反應(yīng)路線。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例2中碘代化合物(ⅱ)合成反應(yīng)路線。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例3中碘代化合物(iii)合成反應(yīng)路線。

圖5為本發(fā)明實(shí)施例4中部分二苯氧基柔性分子與ad轉(zhuǎn)基因小鼠及ad病人腦切片中的斑塊結(jié)合的放射自顯影實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。若未特別指明，實(shí)施例中所用的技術(shù)手段為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段，所用原料均為市售商品。

實(shí)施例1：碘代化合物(ⅰ)的合成

合成反應(yīng)路線如圖1，圖2所示，本實(shí)施例中的化合物編號均與該圖反應(yīng)路線中的編號統(tǒng)一。

在圖1所示的合成路線中，試劑與條件如下：(a)1，n-二溴烷烴(n＝2-11)，k2co3,dmf,90℃；(b)n-碘苯酚(n＝2,3或4)，k2co3,dmf,90℃；(c)sncl2·2h2o,etoh,hcl,回流；(d)(ch2o)n,nabh3cn,hac,室溫(e)(bu3sn)2,(pph3)4pd,甲苯,et3n,回流；(f)[¹²⁵i]nai,hcl(1m),h2o2(3％)。

在圖2所示的合成路線中，試劑與條件如下：(a)1，n-二溴烷烴(n＝2，6)，k2co3,丙酮,90℃；(b)4-r-苯酚(r＝och3,f,cl,br,i,t-bu)，k2co3,dmf,90℃。

1)1-(2-溴乙醇基)-4-硝基苯(1-(2-bromoethoxy)-4-nitrobenzene，化合物1.1)的合成

將對硝基苯酚(1396.0mg,10.0mmol)、1,2-二溴乙烷(3758.2mg,20.0mmol)和k2co3(4142.8mg,30.0mmol)溶于適量dmf中，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得淡黃色粉末1.1。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(d,j＝8.9hz,2h),6.98(d,j＝9.1hz,2h),4.39(t,j＝6.1hz,2h),3.68(t,j＝6.1hz,2h).

2)1-(2-溴乙醇基)-2-硝基苯(1-(2-bromoethoxy)-2-nitrobenzene，化合物1.1a)的合成

按照化合物1.1)的方法制備(反應(yīng)物用鄰硝基苯酚代替對硝基苯酚)，得到淡黃色固體1.1a。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.54(td,j＝8.5,1.7hz,1h),7.12–7.06(m,2h),4.42(t,j＝6.5hz,2h),3.68(t,j＝6.5hz,2h).

3)1-(2-溴乙醇基)-3-硝基苯(1-(2-bromoethoxy)-3-nitrobenzene，化合物1.1b)的合成

按照化合物1.1)的方法制備(反應(yīng)物用間硝基苯酚代替對硝基苯酚)，得到淡黃色固體1.1b。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(ddd,j＝8.1,2.1,0.8hz,1h),7.76(t,j＝2.3hz,1h),7.47(t,j＝8.2hz,1h),7.27(ddd,j＝8.1,2.1,0.8hz,1h),4.39(t,j＝6.1hz,2h),3.69(t,j＝6.1hz,2h).

4)1-(3-溴丙醇基)-4-硝基苯(1-(3-bromopropoxy)-4-nitrobenzene，化合物1.2)的合成

按照化合物1.1)的方法制備(反應(yīng)物用1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴乙烷)，得到淡黃色固體1.2。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(d,j＝9.1hz,2h),6.97(d,j＝9.1hz,2h),4.22(t,j＝5.8hz,2h),3.61(t,j＝6.2hz,2h),2.39–2.36(m,2h).

5)1-(4-溴丁醇基)-4-硝基苯(1-(4-bromobutoxy)-4-nitrobenzene，化合物1.3)的合成

按照化合物1.1)的方法制備(反應(yīng)物用1,4-二溴丁烷代替1,2-二溴乙烷)，得到淡黃色固體1.3。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝9.1hz,2h),6.95(d,j＝9.1hz,2h),4.10(t,j＝5.8hz,2h),3.50(t,j＝6.2hz,2h),2.10–1.99(m,4h).

6)1-(5-溴戊醇基)-4-硝基苯(1-((5-bromopentyl)oxy)-4-nitrobenzene，化合物1.4)的合成

按照化合物1.1)的方法制備(反應(yīng)物用1,5-二溴戊烷代替1,2-二溴乙烷)，得到淡黃色固體1.4。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝9.1hz,2h),6.94(d,j＝9.1hz,2h),4.07(t,j＝6.2hz,2h),3.47–3.40(m,2h),1.99–1.83(m,4h),1.69–1.59(m,2h).

7)1-(6-溴己醇基)-4-硝基苯(1-((6-bromohexyl)oxy)-4-nitrobenzene，化合物1.5)的合成

按照化合物1.1)的方法制備(反應(yīng)物用1,6-二溴己烷代替1,2-二溴乙烷)，得到淡黃色固體1.5。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝8.9hz,2h),6.94(d,j＝8.9hz,2h),4.06(t,j＝6.2hz,1h),3.45–3.40(m,2h),1.91–1.85(m,4h),1.54–1.48(m,4h).

8)1-(7-溴庚醇基)-4-硝基苯(1-((7-bromoheptyl)oxy)-4-nitrobenzene，化合物1.6)的合成

按照化合物1.1)的方法制備(反應(yīng)物用1,7-二溴庚烷代替1,2-二溴乙烷)，得到淡黃色固體1.6。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.2hz,2h),8.19(d,j＝9.2hz,2h),4.05(t,j＝6.4hz,2h),3.42(t,j＝6.4hz,2h),1.90–1.80(m,4h),1.49–1.43(m,4h),1.42–1.35(m,2h).

9)1-(8-溴辛醇基)-4-硝基苯(1-((8-bromooctyl)oxy)-4-nitrobenzene，化合物1.7)的合成

按照化合物1.1)的方法制備(反應(yīng)物用1,8-二溴辛烷代替1,2-二溴乙烷)，得到淡黃色固體1.7。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.2hz,2h),6.94(d,j＝9.2hz,2h),4.05(t,j＝6.5hz,2h),3.41(t,j＝6.8hz,2h),1.87–1.79(m,4h),1.49–1.44(m,4h),1.44–1.36(m,4h).

10)1-(10-溴癸醇基)-4-硝基苯(1-((10-bromodecyl)oxy)-4-nitrobenzene，化合物1.9)的合成

按照化合物1.1)的方法制備(反應(yīng)物用1,10-二溴癸烷代替1,2-二溴乙烷)，得到淡黃色固體1.9。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.2hz,2h),6.94(d,j＝9.2hz,2h),4.05(t,j＝6.5hz,1h),3.41(t,j＝6.8hz,1h),1.89–1.78(m,4h),1.48–1.40(m,4h),1.40–1.32(m,8h).

11)1-(12-溴十二醇基)-4-硝基苯(1-((12-bromododecyl)oxy)-4-nitrobenzene，化合物1.11)的合成

按照化合物1.1)的方法制備(反應(yīng)物用1,12-二溴辛烷代替1,2-二溴乙烷)，得到淡黃色固體1.11。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.2hz,2h),6.94(d,j＝9.3hz,2h),4.04(t,j＝6.5hz,2h),3.40(t,j＝6.8,2h),1.89–1.78(m,4h),1.50–1.39(m,4h),1.29(s,12h).

12)1-碘-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)苯(1-iodo-4-(2-(4-nitrophenoxy)ethoxy)benzene,化合

物1.12)的合成

將化合物1.1(738.2mg,3.0mmol)、4-碘苯酚(660.1mg,3.0mmol)和k2co3(1242.8mg,9.0mmol)溶于適量dmf中，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得淡黃色粉末。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(d,j＝9.0hz,2h),7.59(d,j＝8.6hz,2h),7.01(d,j＝9.1hz,2h),6.73(d,j＝8.7hz,2h),4.41(s,2h),4.33(s,2h).

13)1-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)-2-硝基苯(1-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)-2-nitrobenzene,化合

物1.12a)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用1.1a代替1.1)，得到淡黃色固體1.12a。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),7.57(d,j＝9.0hz,2h),7.55–7.52(m,1h),7.16(dd,j＝8.4,0.8hz,1h),7.10–7.06(m,1h),6.73(d,j＝9.0hz,2h),4.47–4.44(m,2h),4.35–4.33(m,2h).

14)1-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)-3-硝基苯(1-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)-3-nitrobenzene,化合

物1.12b)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用1.1b代替1.1)，得到淡黃色固體1.12b。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(ddd,j＝8.1,2.1,0.8hz,1h),7.80(t,j＝2.3hz,1h),7.58(d,j＝9.0hz,2h),7.45(t,j＝8.2hz,1h),7.28(ddd,j＝8.5,2.6,0.9hz,1h),6.73(d,j＝9.0hz,2h),4.41–4.39(m,2h),4.34–4.32(m,2h).

15)1-碘-2-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)苯(1-iodo-2-(2-(4-nitrophenoxy)ethoxy)benzene,化合物

1.12c)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用1-碘苯酚代替4-碘苯酚)，得到淡黃色固體1.12c。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(dt,j＝9.28,3.4hz,2h),7.79(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.32(ddd,j＝8.2,7.5,1.6hz,1h),7.06(dt,j＝9.24,3.4hz,2h),6.90(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),6.76(td,j＝7.6,1.3hz,1h),4.53–4.47(m,2h),4.41(dd,j＝5.8,3.7hz,2h).

16)1-碘-3-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)苯(1-iodo-3-(2-(4-nitrophenoxy)ethoxy)benzene,化合物

1.12d)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用3-碘苯酚代替4-碘苯酚)，得到淡黃色固體1.12d。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(d,j＝9.3hz,2h),7.34–7.30(m,2h),7.04–7.00(m,3h),6.93–6.90(m,1h),4.42–4.39(m,1h),4.36–4.33(m,1h).

17)1-氟-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)苯(1-fluoro-4-(2-(4-nitrophenoxy)ethoxy)benzene,化合

物1.12e)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用4-氟苯酚代替4-碘苯酚)，得到淡黃色固體1.12e。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(d,j＝9.3hz,2h),7.03–6.98(m,4h),6.91–6.87(m,2h),4.42–4.40(m,2h),4.34–4.32(m,2h).

18)1-氯-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)苯(1-chloro-4-(2-(4-nitrophenoxy)ethoxy)benzene,化合

物1.12f)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用4-氯苯酚代替4-碘苯酚)，得到淡黃色固體1.12f。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(d,j＝9.3hz,2h),7.26(d,j＝9.0hz,2h),7.02(d,j＝9.3hz,2h),6.88(d,j＝9.0hz,2h),4.43–4.39(m,2h),4.36–4.32(m,2h).

19)1-溴-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)苯(1-bromo-4-(2-(4-nitrophenoxy)ethoxy)benzene,化合

物1.12g)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用4-溴苯酚代替4-碘苯酚)，得到淡黃色固體1.12g。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(d,j＝9.0hz,2h),7.40(d,j＝8.7hz,2h),7.01(d,j＝9.1hz,2h),6.83(d,j＝8.6hz,2h),4.41–4.40(m,2h),4.34–4.33(m,2h).

20)1-碘-4-(3-(4-硝基苯氧基)丙氧基)苯(1-iodo-4-(3-(4-nitrophenoxy)propoxy)benzene,化合

物1.13)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.2代替化合物1.1)，得到淡黃色固體1.13。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝9.2hz,2h),7.55(d,j＝8.8hz,2h),6.94(d,j＝9.2hz,2h),6.67(d,j＝8.8hz,2h),4.12(d,j＝5.7hz,2h),4.01(d,j＝5.8hz,2h),2.32–2.27(m,2h).

21)1-碘-4-(4-(4-硝基苯氧基)丁氧基)苯(1-iodo-4-(4-(4-nitrophenoxy)butoxy)benzene,化合物

1.14)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.3代替化合物1.1)，得到淡黃色固體1.14。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝9.2hz,2h),7.55(d,j＝8.8hz,2h),6.94(d,j＝9.2hz,2h),6.67(d,j＝8.8hz,2h),4.13(d,j＝5.7hz,2h),4.01(d,j＝5.8hz,2h),1.99(s,4h).

22)1-碘-4-(5-(4-硝基苯氧基)戊氧基)苯(1-iodo-4-((5-(4-nitrophenoxy)pentyl)oxy)benzene,化

合物1.15)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.4代替化合物1.1)，得到淡黃色固體1.15。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.2hz,2h),7.55(d,j＝8.8hz,2h),6.94(d,j＝9.2hz,2h),6.67(d,j＝8.8hz,2h),4.08(d,j＝6.3hz,2h),3.96(d,j＝6.3hz,2h),1.94–1.83(m,4h),1.70–1.62(m,2h).

23)1-碘-4-(6-(4-硝基苯氧基)己氧基)苯(1-iodo-4-((6-(4-nitrophenoxy)hexyl)oxy)benzene,化

合物1.16)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.5代替化合物1.1)，得到淡黃色固體1.16。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.2hz,2h),7.53(d,j＝8.8hz,2h),6.93(d,j＝9.2hz,2h),6.66(d,j＝8.8hz,2h),4.06(t,j＝6.4hz,1h),3.93(t,j＝6.4hz,1h),1.87–1.80(m,4h),1.56–1.53(m,4h).

24)1-氟-4-(6-(4-硝基苯氧基)己氧基)苯(1-fluoro-4-((6-(4-nitrophenoxy)hexyl)oxy)benzene,化

合物1.16a)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用化合物4-氟苯酚代替4-碘苯酚)，得到淡黃色固體1.16a。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.3hz,2h),7.22(d,j＝9.0hz,2h),6.94(d,j＝9.3hz,2h),6.81(d,j＝9.0hz,2h),4.06(t,j＝6.4hz,2h),3.94(t,j＝6.4hz,2h),1.88–1.78(m,4h),1.57–1.53(m,4h).

25)1-氯-4-(6-(4-硝基苯氧基)己氧基)苯(1-chloro-4-((6-(4-nitrophenoxy)hexyl)oxy)benzene,化

合物1.16b)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用化合物4-氯苯酚代替4-碘苯酚)，得到淡黃色固體1.16b。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝9.3hz,2h),6.98–6.93(m,4h),6.85–6.79(m,2h),4.06(t,j＝6.4hz,2h),3.93(t,j＝6.4hz,2h),1.88–1.78(m,4h),1.57–1.54(m,4h).

26)1-溴-4-(6-(4-硝基苯氧基)己氧基)苯(1-bromo-4-((6-(4-nitrophenoxy)hexyl)oxy)benzene,化

合物1.16b)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用化合物4-溴苯酚代替4-碘苯酚)，得到淡黃色固體1.16c。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(dd,j＝9.3,2.2hz,2h),7.39–7.33(m,2h),6.97–6.91(m,2h),6.77(dd,j＝8.9,2.1hz,2h),4.06(t,j＝6.4hz,2h),3.94(t,j＝6.3hz,2h),1.93–1.77(m,4h),1.56–1.53(m,4h).

27)1-碘-4-(7-(4-硝基苯氧基)庚氧基)苯(1-iodo-4-((7-(4-nitrophenoxy)heptyl)oxy)benzene,化

合物1.17)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.6代替化合物1.1)，得到淡黃色固體1.17。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.2hz,2h),7.54(d,j＝8.9hz,2h),6.93(d,j＝9.2hz,2h),6.66(d,j＝8.8hz,2h),4.05(t,j＝6.5hz,1h),3.92(t,j＝6.5hz,1h),1.87–1.76(m,4h),1.51–1.43(m,6h).

28)1-碘-4-(8-(4-硝基苯氧基)辛氧基)苯(1-iodo-4-((8-(4-nitrophenoxy)octyl)oxy)benzene,化

合物1.18)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.7代替化合物1.1)，得到淡黃色固體1.18。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.2hz,1h),7.54(d,j＝8.9hz,1h),6.94(d,j＝9.3hz,1h),6.67(d,j＝8.9hz,1h),4.04(t,j＝6.5hz,1h),3.91(t,j＝6.5hz,1h),1.86–1.74(m,4h),1.50–1.43(m,4h),1.41–1.38(m,4h).

29)1-碘-4-(10-(4-硝基苯氧基)葵氧基)苯(1-iodo-4-((10-(4-nitrophenoxy)decyl)oxy)benzene,化

合物1.20)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.9代替化合物1.1)，得到淡黃色固體1.20。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.2hz,2h),7.54(d,j＝8.9hz,2h),6.94(d,j＝9.3hz,2h),6.67(d,j＝8.9hz,2h),4.04(t,j＝6.5hz,2h),3.91(t,j＝6.5hz,2h),1.89–1.73(m,4h),1.51–1.39(m,4h),1.33(s,8h).

30)1-碘-4-(12-(4-硝基苯氧基)十二烷氧基)苯

(1-iodo-4-((12-(4-nitrophenoxy)dodecyl)oxy)benzene,化合物1.22)的合成

按照化合物1.12)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.11代替化合物1.1)，得到淡黃色固體1.22。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.3hz,2h),7.53(d,j＝8.9hz,2h),6.94(d,j＝9.3hz,2h),6.67(d,j＝9.0hz,2h),4.04(t,j＝6.5hz,2h),3.91(t,j＝6.5hz,2h),1.87–1.71(m,4h),1.52–1.38(m,4h),1.29(s,12h).

31)4-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)苯胺(4-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)aniline,化合物1.23)的合成

將化合物1.12)(385.2mg,1.0mmol)和二水合二氯亞錫(902.8mg,4.0mmol)溶于適量乙醇中，向溶液中滴加5ml濃鹽酸，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，抽濾，除去干燥劑，旋蒸，除去溶劑，即得化合物1.23。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(dd,j＝8.8,2.8hz,2h),6.79(d,j＝8.9hz,2h),6.73(d,j＝8.6hz,2h),6.64(d,j＝8.6hz,2h),4.24(s,4h),3.44(s,2h).

32)2-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)苯胺(2-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)aniline,化合物1.23a)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.12a代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.23a.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝9.0hz,2h),6.83–6.81(m,2h),6.74–6.71(m,4h),4.34–4.28(m,4h),3.79(s,2h).

33)3-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)苯胺(3-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)aniline,化合物1.23b)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.12b代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.23b.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝9.0hz,2h),7.07(t,j＝8.0hz,1h),6.73(d,j＝9.0hz,2h),6.37–6.30(m,2h),6.28(t,j＝2.2hz,1h),4.27(s,4h),3.68(s,2h).

34)4-(2-(2-碘苯氧基)乙氧基)苯胺(4-(2-(2-iodophenoxy)ethoxy)aniline,化合物1.23c)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.12c代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.23c.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝7.8hz,2h),7.28(m,1h),6.86(m,3h),6.72(m,3h),4.33(s,4h).

35)4-(2-(3-碘苯氧基)乙氧基)苯胺(4-(2-(3-iodophenoxy)ethoxy)aniline,化合物1.23d)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.12d代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.23d.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30–7.29(m,2h),6.98(t,j＝8.0hz,1h),6.93–6.90(m,1h),6.79(d,j＝8.9hz,2h),6.65(d,j＝8.8hz,2h),4.24(s,4h).

36)4-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)苯胺(4-(2-(4-fluorophenoxy)ethoxy)aniline,化合物1.23e)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.12e代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.23e.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.98(t,j＝8.0hz,2h),6.90(s,1h),6.80(d,j＝7.7hz,2h),6.65(d,j＝7.6hz,2h),4.24(s,4h),3.47(s,2h).

37)4-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)苯胺(4-(2-(4-chlorophenoxy)ethoxy)aniline,化合物1.23f)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.12f代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.23f.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(d,j＝9.0hz,2h),6.88(d,j＝9.0hz,2h),6.79(d,j＝8.8hz,2h),6.65(d,j＝8.8hz,2h),4.25(s,4h),3.45(s,2h).

38)4-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)苯胺(4-(2-(4-bromophenoxy)ethoxy)aniline,化合物1.23f)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.12g代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.23g.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝7.5hz,2h),6.95(d,j＝7.9hz,2h),6.80(d,j＝8.3hz,2h),6.64(d,j＝8.4hz,2h),4.27(s,4h),3.42(s,2h).

39)4-(3-(4-碘苯氧基)丙氧基)苯胺(4-(3-(4-iodophenoxy)propoxy)aniline,化合物1.24)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.13代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.24。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝9.0hz,2h),6.76(d,j＝8.9hz,2h),6.70(d,j＝8.9hz,2h),6.68(d,j＝8.9hz,2h),4.11(t,j＝6.2hz,2h),4.07(t,j＝6.1hz,2h),2.24–2.18(m,2h).

40)4-(4-(4-碘苯氧基)丁氧基)苯胺(4-(4-(4-iodophenoxy)butoxy)aniline,化合物1.25)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.14代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.25。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(dd,j＝8.9,2.2hz,2h),6.74(d,j＝8.8hz,2h),6.67(d,j＝8.7hz,2h),6.64(d,j＝8.7hz,2h),3.98–3.95(m,4h),3.48(s,2h),1.93–1.84(m,4h).

41)4-(5-(4-碘苯氧基)戊氧基)苯胺(4-((5-(4-iodophenoxy)pentyl)oxy)aniline,化合物1.26)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.15代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.26。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.9hz,2h),6.73(d,j＝8.7hz,2h),6.66(d,j＝8.9hz,1h),6.63(d,j＝8.7hz,2h),3.95–3.89(m,4h),3.41(s,2h),1.88–1.77(m,4h),1.65–1.58(m,2h).

42)4-(6-(4-碘苯氧基)己氧基)苯胺(4-((6-(4-iodophenoxy)hexyl)oxy)aniline,化合物1.27)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.16代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.27。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.9hz,2h),6.73(d,j＝8.7hz,2h),6.66(d,j＝8.9hz,1h),6.63(d,j＝8.7hz,2h),3.93–3.87(m,4h),3.51(s,2h),1.83–1.74(m,4h),1.55–1.49(m,4h).

43)4-(6-(4-氟苯氧基)己氧基)苯胺(4-((6-(4-fluorophenoxy)hexyl)oxy)aniline,化合物1.27a)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.16a代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.27a。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.98–6.94(m,2h),6.85–6.80(m,2h),6.74(d,j＝8.8hz,2h),6.65(d,j＝8.8hz,2h),3.93–3.88(m,4h),1.81–1.75(m,4h),1.54–1.50(m,4h).

44)4-(6-(4-氯苯氧基)己氧基)苯胺(4-((6-(4-chlorophenoxy)hexyl)oxy)aniline,化合物1.27b)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.16b代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.27b。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.99–6.93(m,2h),6.85–6.79(m,2h),6.74(d,j＝8.7hz,2h),6.65(d,j＝8.7hz,2h),3.93–3.88(m,4h),1.80–1.75(m,4h),1.54–1.50(m,4h).

45)4-(6-(4-溴苯氧基)己氧基)苯胺(4-((6-(4-bromophenoxy)hexyl)oxy)aniline,化合物1.27c)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.16c代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.27c。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝7.7hz,1h),7.29(d,j＝1.6hz,1h),6.90(d,j＝8.2hz,1h),6.78–6.73(m,3h),6.64(d,j＝8.7hz,2h),3.98–3.88(m,4h),3.31(s,2h),1.83–1.76(m,4h),1.53–1.50(m,4h).

46)4-(7-(4-碘苯氧基)庚氧基)苯胺(4-((7-(4-iodophenoxy)heptyl)oxy)aniline,化合物1.28)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.17代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.28。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.7hz,2h),6.73(d,j＝8.8hz,2h),6.66(d,j＝8.8hz,2h),6.63(d,j＝8.8hz,2h),3.92–3.86(m,4h),3.40(s,2h),1.77–1.71(m,4h),1.51–1.35(m,6h).

47)4-(8-(4-碘苯氧基)辛氧基)苯胺(4-((8-(4-iodophenoxy)octyl)oxy)aniline,化合物1.29)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.18代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.29。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.9hz,2h),6.74(d,j＝8.8hz,2h),6.67(d,j＝8.9hz,2h),6.64(d,j＝8.8hz,2h),3.92–3.86(m,4h),3.51(s,2h),1.80–1.70(m,4h),1.48–1.43(m,4h),1.42–1.36(m,4h).

48)4-(10-(4-碘苯氧基)葵氧基)苯胺(4-((10-(4-iodophenoxy)decyl)oxy)aniline,化合物1.31)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.20代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.31。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.9hz,2h),6.74(d,j＝8.8hz,2h),6.67(d,j＝9.0hz,2h),6.63(d,j＝8.8hz,2h),3.92–3.86(m,4h),3.41(s,2h),1.79–1.70(m,4h),1.46–1.40(m,4h),1.32(m,8h).

49)4-(12-(4-碘苯氧基)十二烷氧基)苯胺(4-((12-(4-iodophenoxy)dodecyl)oxy)aniline,化合物1.33)的合成

按照化合物1.23)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.22代替化合物1.12)，得到淡黃色固體1.33。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.8hz,2h),6.74(d,j＝8.6hz,2h),6.67(d,j＝8.9hz,2h),6.64(d,j＝8.6hz,2h),3.92–3.86(m,4h),1.79–1.70(m,4h),1.43–1.39(m,4h),1.28(s,12h).

50)4-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.34)的合成

將化合物1.23(269.6mg,0.7mmol)和多聚甲醛(210.2mg,7.0mmol)溶于適量冰醋酸中，在冰浴條件下，向溶液中緩慢分批加入氰基硼氫化鈉(219.9mg,3.5mmol)，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，向溶液中加入氨水調(diào)ph至弱堿性，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得白色粉末的終產(chǎn)物1.34。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝8.9hz,2h),7.02–6.82(m,4h),6.73(d,j＝8.9hz,2h),4.26(s,4h),2.91(s,6h).

51)2-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)-氮-甲苯胺(2-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)-n-methylaniline,化合物1.34a)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.23a代替化合物1.23)，得到白色固體1.34a。52)3-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)-氮，氮-二甲苯胺(3-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.34b)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.23b代替化合物1.23)，得到白色固體1.34b。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝9.0hz,2h),7.16(t,j＝8.0hz,1h),6.73(d,j＝9.0hz,2h),6.39(d,j＝6.5hz,1h),6.33(s,2h),4.33–4.30(m,2h),4.29–4.26(m,2h),2.94(s,6h).

53)4-(2-(2-碘苯氧基)乙氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-(2-(2-iodophenoxy)ethoxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.34c)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.23c代替化合物1.23)，得到白色固體1.34c。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.30(td,j＝8.2,1.6hz,1h),6.94(d,j＝9.0hz,2h),6.89(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),6.82–6.69(m,3h),4.34(s,4h),2.89(s,6h).

54)4-(2-(3-碘苯氧基)乙氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-(2-(3-iodophenoxy)ethoxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.34d)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.23d代替化合物1.23)，得到白色固體1.34d。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31–7.29(m,2h),7.01(t,j＝8.1hz,1h),6.93–6.89(m,3h),6.75(s,2h),4.26(s,4h),2.89(s,6h).

55)4-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-(2-(4-fluorophenoxy)ethoxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.34e)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.23e代替化合物1.23)，得到白色固體1.34e。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.02–6.95(m,2h),6.94–6.86(m,4h),6.77(s,2h),4.26(s,4h),2.90(s,6h).

56)4-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-(2-(4-chlorophenoxy)ethoxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.34f)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.23f代替化合物1.23)，得到白色固體1.34f。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(d,j＝9.0hz,2h),6.91–6.86(m,4h),6.76(s,2h),4.26(s,4h),2.89(s,6h).

57)4-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-(2-(4-bromophenoxy)ethoxy)-n,n-dimethylaniline(化合物1.34g)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.23g代替化合物1.23)，得到白色固體1.34g。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31–7.27(m,2h),6.98–6.90(m,6h),4.29(s,4h),2.90(s,6h).

58)4-(3-(4-碘苯氧基)丙氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-(3-(4-iodophenoxy)propoxy)-n,n-dimethylaniline(化合物1.35)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.24代替化合物1.23)，得到白色固體1.35。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.9hz,2h),6.85(d,j＝8.7hz,2h),6.75(s,2h),6.69(d,j＝8.9hz,2h),4.13–4.08(m,4h),2.88(s,6h),2.26–2.17(m,2h).

59)4-(4-(4-碘苯氧基)丁氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-(4-(4-iodophenoxy)butoxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.36)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.25代替化合物1.23)，得到白色固體1.36。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.9hz,2h),6.84(d,j＝8.5hz,2h),6.78(s,2h),6.67(d,j＝8.9hz,2h),4.00–3.96(m,4h),2.89(s,6h),1.97–1.90(m,4h).

60)4-(5-(4-碘苯氧基)戊氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-((5-(4-iodophenoxy)pentyl)oxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.37)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.26代替化合物1.23)，得到白色固體1.37。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.9hz,2h),6.84(d,j＝8.5hz,2h),6.76(s,2h),6.67(d,j＝8.9hz,2h),3.96–3.92(m,4h),2.88(s,6h),1.86–1.79(m,4h),1.66–1.60(m,2h).

61)4-(6-(4-碘苯氧基)己氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-((6-(4-iodophenoxy)hexyl)oxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.38)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.27代替化合物1.23)，得到白色固體1.38。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝9.0hz,2h),6.83(d,j＝9.0hz,2h),6.75(s,2h),6.66(d,j＝8.9hz,2h),3.94–3.90(m,4h),2.87(s,6h),1.81–1.74(m,4h),1.53–1.50(m,4h).

62)4-(6-(4-氟苯氧基)己氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-((6-(4-fluorophenoxy)hexyl)oxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.38a)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.27a代替化合物1.23)，得到白色固體1.38a。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.98–6.94(m,2h),6.85–6.77(m,6h),3.92(t,j＝6.5hz,4h),2.87(s,6h),1.80–1.75(m,4h),1.56–1.49(m,4h).

63)4-(6-(4-氯苯氧基)己氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-((6-(4-chlorophenoxy)hexyl)oxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.38b)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.27b代替化合物1.23)，得到白色固體1.38b。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.22(d,j＝8.9hz,2h),6.85–6.79(m,4h),6.77–6.70(m,2h),3.94–3.90(m,4h),2.87(s,6h),1.82–1.74(m,4h),1.54–1.50(m,4h).

64)4-(6-(4-溴苯氧基)己氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-((6-(4-bromophenoxy)hexyl)oxy)-n,n-dimethylaniline(化合物1.38c)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.27c代替化合物1.23)，得到白色固體1.38c。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(d,j＝9.0hz,1h),7.29–7.27(m,1h),6.94–6.83(m,4h),6.77(d,j＝9.0hz,2h),3.98–8.91(m,4h),2.88(s,6h),1.81–1.78(m,4h),1.55–1.50(m,4h).

65)4-(7-(4-碘苯氧基)庚氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-((7-(4-iodophenoxy)heptyl)oxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.39)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.28代替化合物1.23)，得到白色固體1.39。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.9hz,2h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),6.75(s,2h),6.66(d,j＝8.9hz,2h),3.93–3.89(m,4h),2.87(s,6h),1.79–1.74(m,4h),1.49–1.41(m,6h).

66)4-(8-(4-碘苯氧基)辛氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-((8-(4-iodophenoxy)octyl)oxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.40)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.29代替化合物1.23)，得到白色固體1.40。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.9hz,2h),6.84(d,j＝8.2hz,2h),6.76(s,2h),6.66(d,j＝8.9hz,2h),3.91(t,j＝6.5hz,4h),2.89(s,6h),1.80–1.72(m,4h),1.47–1.43(m,4h),1.39–1.37(m,4h).

67)4-(10-(4-碘苯氧基)葵氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-((10-(4-iodophenoxy)decyl)oxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.42)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.31代替化合物1.23)，得到白色固體1.42。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.9hz,2h),6.84(d,j＝8.9hz,2h),6.78(s,2h),6.67(d,j＝8.9hz,2h),3.92–3.88(m,4h),2.87(s,6h),1.79–1.71(m,4h),1.45–1.40(m,4h),,1.32(s,8h).

68)4-(12-(4-碘苯氧基)十二烷氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-((12-(4-iodophenoxy)dodecyl)oxy)-n,n-dimethylaniline,化合物1.44)的合成

按照化合物1.34)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.33代替化合物1.23)，得到白色固體1.44。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.9hz,2h),6.84(d,j＝9.1hz,2h),6.75(d,j＝8.0hz,2h),6.67(d,j＝8.9hz,2h),3.92–3.88(m,4h),2.86(s,6h),1.78–1.71(m,4h),1.45–1.38(m,4h),1.35–1.28(m,12h).

69)氮，氮-二甲基-4-(2-(4-(三叔丁基錫)苯氧基)乙氧基)苯胺(n,n-dimethyl-4-(2-(4-(tributylstannyl)phenoxy)ethoxy)aniline,化合物1.45)的合成

將化合物1.34(93.8mg,0.24mmol)、六正丁基二錫(417.7mg,0.72mmol)和四(三苯基磷)鈀(23.1mg,0.02mmol)溶于10ml甲苯中(含1ml三乙胺)，回流攪拌反應(yīng)過夜。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得無色油狀化合物1.45(67.5mg,51.5％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝8.4hz,2h),6.94(d,j＝8.5hz,2h),6.90(d,j＝9.1hz,2h),6.77(d,j＝8.7hz,2h),4.28(t,j＝2.7hz,4h),2.88(s,6h),1.57–1.50(m,6h),1.37–1.30(m,12h),0.88(t,j＝7.3hz,9h).

70)氮，氮-二甲基-4-(6-(4-(三叔丁基錫)苯氧基)乙氧基)苯胺(n,n-dimethyl-4-((6-(4-(tributylstannyl)phenoxy)hexyl)oxy)aniline,化合物1.46)的合成按照化合物1.45)的方法制備(反應(yīng)物用化合物1.38代替化合物1.34)，得到無色油狀化合物1.46。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(d,j＝8.5hz,2h),6.89(d,j＝8.5hz,2h),6.84(d,j＝9.0hz,2h),7.76–7.74(m,2h),3.96(t,j＝6.5hz,2h),3.91(t,j＝6.5hz,2h),2.87(s,6h),1.84–1.76(m,4h),1.56–1.49(m,10h),1.37–1.28(m,6h),1.06–0.98(m,6h),0.88(t,j＝7.3hz,9h).

71)1-(2-溴乙氧基)-4-碘苯(1-(2-bromoethoxy)-4-iodobenzene,化合物2.1)的合成

將對碘苯酚(5000.0mg,22.7mmol)、1,2-二溴乙烷(12800.0mg,68.2mmol)和k2co3(4700.0mg,34.1mmol)溶于適量丙酮中，90℃回流反應(yīng)24h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得白色粉末2.1。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝9.0hz,2h),6.69(d,j＝9.0hz,2h),4.26(t,j＝6.2hz,2h),3.62(t,j＝6.2hz,2h).

72)1-(6-溴乙氧基)-4-碘苯(1-((6-bromohexyl)oxy)-4-iodobenzene,化合物2.2)的合成

按照化合物2.1)的方法制備(反應(yīng)物用1,6-二溴己烷代替1,2-二溴乙烷)，得到白色固體化合物2.2。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝9.0hz,2h),6.67(d,j＝9.0hz,2h),3.91(t,j＝6.6hz,2h),1.79–1.72(m,2h),1.48–1.40(m,2h),1.37–1.29(m,4h),0.90(t,j＝7.0hz,2h).

73)1-碘-4-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯(1-iodo-4-(2-(4-methoxyphenoxy)ethoxy)benzene,化合物2.3a)的合成

將化合物2.1(738.2mg,3.0mmol)、4-甲氧基苯酚(660.1mg,3.0mmol)和k2co3(1242.8mg,9.0mmol)溶于適量dmf中，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，重結(jié)晶得白色晶體2.3a。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝8.9hz,2h),6.90–6.83(m,4h),6.73(d,j＝8.9hz,2h),4.26(s,4h),3.78(s,3h).

74)1-碘-4-(6-(4-甲氧基苯氧基)己氧基)苯(1-iodo-4-((6-(4-methoxyphenoxy)hexyl)oxy)benzene,

化合物2.3b)的合成

按照化合物2.3a)的方法制備(反應(yīng)物用化合物2.2代替化合物2.1)，得到白色固體化合物2.3b。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.9hz,2h),6.83(s,4h),6.67(d,j＝8.9hz,2h),3.92(t,j＝6.4,4h),3.77(s,3h),1.83–1.76(m,4h),1.54–1.50(m,4h).

75)1-氟-4-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)苯(1-fluoro-4-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)benzene,化合物2.4a)的合成

按照化合物2.3a)的方法制備(反應(yīng)物用4-氟苯酚代替4-甲氧基苯酚)，得到白色固體化合物2.4a。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝9.0hz,2h),6.98–6.95(m,2h),6.91–6.87(m,2h),6.73(d,j＝9.0hz,2h),4.27(s,4h).

76)1-氟-4-(6-(4-碘苯氧基)乙氧基)苯(1-fluoro-4-((6-(4-iodophenoxy)hexyl)oxy)benzene(化合物2.4b)的合成

按照化合物2.3a)的方法制備(反應(yīng)物用4-氟苯酚代替4-甲氧基苯酚，化合物2.2代替化合物2.1)，得到白色固體化合物2.4b。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.9hz,2h),6.98–6.94(m,2h),6.83–6.80(m,1h),6.67(d,j＝8.9hz,2h),3.93(t,j＝6.4,2h),3.92(t,j＝6.4,2h),1.81–1.79(m,2h),1.54–1.51(m,2h).

77)1-氯-4-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)苯(1-chloro-4-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)benzene,化合物2.5a)的合成

按照化合物2.3a)的方法制備(反應(yīng)物用化合物4-氯苯酚代替化合物4-甲氧基苯酚)，得到白色固體化合物2.5a。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝9.0hz,2h),7.25(d,j＝9.0hz,2h),6.87(d,j＝9.0hz,2h),6.73(d,j＝9.0hz,2h),4.28(s,4h).

78)1-氯-4-(6-(4-碘苯氧基)乙氧基)苯(1-chloro-4-((6-(4-iodophenoxy)hexyl)oxy)benzene,化合物2.5b)的合成

按照化合物2.3a)的方法制備(反應(yīng)物用4-氯苯酚代替4-甲氧基苯酚，化合物2.2代替化合物2.1)，得到白色固體化合物2.5b。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.9hz,2h),7.22(d,j＝9.0hz,2h),6.81(d,j＝9.0hz,2h),6.67(d,j＝8.9hz,2h),3.93(t,j＝6.4,2h),3.92(t,j＝6.4,2h),1.82–1.77(m,4h),1.54–1.50(m,4h).

79)1-溴-4-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)苯(1-bromo-4-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)benzene,化合物2.6a)的合成

按照化合物2.3a)的方法制備(反應(yīng)物用4-溴苯酚代替4-甲氧基苯酚)，得到白色固體化合物2.6a。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝9.0hz,1h),7.39(d,j＝9.0hz,1h),6.82(d,j＝9.1hz,1h),6.72(d,j＝9.0hz,1h),4.27(s,2h).

80)1-溴-4-(6-(4-碘苯氧基)乙氧基)苯(1-bromo-4-((6-(4-iodophenoxy)hexyl)oxy)benzene,化合物2.6b)的合成

按照化合物2.3a)的方法制備(反應(yīng)物用4-溴苯酚代替4-甲氧基苯酚，化合物2.2代替化合物2.1)，得到白色固體化合物2.6b。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.9hz,2h),7.36(d,j＝9.0hz,2h),6.76(d,j＝9.0hz,2h),6.66(d,j＝8.9hz,2h),3.92(t,j＝6.4hz,4h),1.83–1.77(m,4h),1.54–1.50(m,4h).

81)1,2-二(4-碘苯氧基)乙烷(1,2-bis(4-iodophenoxy)ethane,化合物2.7a)的合成

按照化合物2.3a)的方法制備(反應(yīng)物用4-碘苯酚代替4-甲氧基苯酚)，得到白色固體化合物2.7a。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝9.0hz,4h),6.72(d,j＝9.0hz,4h),4.27(s,4h).

82)1,6-二(4-碘苯氧基)己烷(1,6-bis(4-iodophenoxy)hexane,化合物2.7b)的合成

按照化合物2.3a)的方法制備(反應(yīng)物用4-溴苯酚代替4-甲氧基苯酚，化合物2.2代替化合物2.1)，得到白色固體化合物2.6b。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝9.0hz,2h),6.66(d,j＝8.9hz,2h),3.92(t,j＝6.4hz,4h),1.81–1.77(m,4h),1.53–1.50(m,4h).

83)1-叔丁基-4-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)苯(1-(tert-butyl)-4-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)benzene,化合物2.8a)的合成

按照化合物2.3a)的方法制備(反應(yīng)物用4-叔丁基苯酚代替4-甲氧基苯酚)，得到白色固體化合物2.8a。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝9.0hz,2h),7.31(d,j＝8.9hz,2h),6.88(d,j＝8.9hz,2h),6.73(d,j＝9.0hz,2h),4.31–4.26(m,4h),1.30(s,9h).

84)1-叔丁基-4-(6-(4-碘苯氧基)己氧基)苯(1-(tert-butyl)-4-((6-(4-iodophenoxy)hexyl)oxy)benzene,化合物2.8b)的合成

按照化合物2.3a)的方法制備(反應(yīng)物用4-叔丁基苯酚代替4-甲氧基苯酚，化合物2.2代替化合物2.1)，得到白色固體化合物2.6b。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.9hz,2h),7.29(d,j＝8.8hz,2h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),6.67(d,j＝8.9hz,2h),3.95(t,j＝6.4hz,2h),3.92(t,j＝6.4hz,2h),1.83–1.77(m,4h),1.54–1.51(m,4h),1.30(s,9h).

實(shí)施例2：碘代化合物(ⅱ)的合成

合成反應(yīng)路線如圖3所示，本實(shí)施例中的化合物編號均與該圖反應(yīng)路線中的編號統(tǒng)一。

在圖3所示的合成路線中，試劑與條件如下：(a)(n＝1-4)，k2co3,dmf,90℃；(b)tscl,et3n,ch2cl2,0℃–室溫；(c)4-碘苯酚，k2co3,dmf,90℃；(d)sncl2·2h2o,etoh,hcl,回流；(e)(ch2o)n,nabh3cn,hac,室溫(f)(bu3sn)2,(pph3)4pd,甲苯,et3n,回流；(g)[¹²⁵i]nai,hcl(1m),h2o2(3％)。

1)2-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)乙醇(2-(2-(4-nitrophenoxy)ethoxy)ethan-1-ol,化合物3.1)

的合成

將對硝基苯酚(1396.0mg,10.0mmol)、2-氯乙氧基乙醇(1246.2mg,10.0mmol)和k2co3(4142.8mg,30.0mmol)溶于適量dmf中，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得淡黃色蠟狀固體3.1。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(d,j＝9.2hz,2h),6.99(d,j＝9.2hz,2h),4.25–4.23(m,2h),3.92–3.90(m,2h),3.79–3.78(m,2h),3.70–3.68(m,2h),1.96(s,1h).

2)2-(2-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇

(2-(2-(2-(4-nitrophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethan-1-ol,化合物3.2)的合成

按照化合物3.1)的方法制備(反應(yīng)物用2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基乙醇代替2-氯乙氧基乙醇)，得到淡黃色蠟狀固體3.2。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.1hz,2h),6.99(d,j＝9.2hz,2h),4.27–4.19(m,2h),3.95–3.87(m,2h),3.79–3.67(m,6h),3.66–3.59(m,2h),2.46(s,1h).

3)2-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)乙基-4-甲苯磺酸鹽2-(2-(4-nitrophenoxy)ethoxy)ethyl

4-methylbenzenesulfonate,化合物3.5)的合成

將3.1(1136.5mg,5.0mmol)和對甲苯磺酰氯(1143.8mg,6.0mmol)溶于適量的無水二氯甲烷中，再向溶液中滴加5ml的三乙胺，室溫反應(yīng)6h，旋蒸，除掉溶劑，柱色譜分離得淡黃色粉末3.5。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝9.3hz,2h),7.79(d,j＝8.3hz,2h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),6.96(d,j＝9.3hz,2h),4.21–4.15(m,2h),3.86–3.83(m,2h),3.79–3.76(m,2h),3.67–3.63(m,2h),2.43(s,3h).

4)2-(2-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基-4-甲苯磺酸鹽(2-(2-(2-(4-nitrophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl4-methylbenzenesulfonate,化合物3.6)的合成

按照化合物3.5)的方法制備(反應(yīng)物用化合物3.2代替化合物3.1)，得到淡黃色粉末3.6。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝9.3hz,2h),7.80(d,j＝8.3hz,2h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),6.98(d,j＝9.3hz,2h),4.23–4.20(m,2h),4.17–4.15(m,2h),3.89–3.87(m,2h),3.69–3.67(m,4h),3.64–3.62(m,2h),2.44(s,3h).

5)1-碘-4-(2-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)苯(1-iodo-4-(2-(2-(4-nitrophenoxy)ethoxy)ethoxy)benzene,化合物3.9)的合成

將化合物3.5(1144.2mg,3.0mmol)、4-碘苯酚(660.1mg,3.0mmol)和k2co3(1242.8mg,9.0mmol)溶于適量dmf中，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得淡黃色粉末粉末3.9。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.3hz,2h),7.54(d,j＝9.0hz,2h),6.97(d,j＝9.3hz,2h),6.69(d,j＝9.0hz,2h),4.25–4.23(m,2h),4.13–4.11(m,2h),3.97–3.94(m,2h),3.93–3.91(m,2h).

6)1-碘-4-(2-(2-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯1-iodo-4-(2-(2-(2-(4-nitrophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)benzene,化合物3.10)的合成

按照化合物3.9)的方法制備(反應(yīng)物用化合物3.6代替化合物3.5)，得到淡黃色粉末3.10。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝9.3hz,2h),7.53(d,j＝9.0hz,2h),6.96(d,j＝9.3hz,2h),6.68(d,j＝9.0hz,2h),4.21–4.19(m,2h),4.10–4.08(m,2h),3.90–3.88(m,2h),3.86–3.83(m,2h),3.74(s,4h).

7)4-(2-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺(4-(2-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)ethoxy)aniline,化合物3.13)的合成

將化合物3.9(429.2mg,1.0mmol)和二水合二氯亞錫(902.8mg,4.0mmol)溶于適量乙醇中，向溶液中滴加5ml濃鹽酸，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，抽濾，除去干燥劑，旋蒸，除去溶劑，即得白色油狀物3.13。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝9.0hz,2h),6.76(d,j＝8.8hz,2h),6.70(d,j＝9.0hz,2h),6.63(d,j＝8.8hz,2h),4.12–4.06(m,4h),3.93–3.85(m,4h).

8)4-(2-(2-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺(4-(2-(2-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)aniline,化合物3.14)的合成

按照化合物3.13)的方法制備(反應(yīng)物用化合物3.10代替化合物3.9)，得到白色油狀物3.14。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝9.0hz,2h),6.75(d,j＝8.8hz,2h),6.69(d,j＝9.0hz,2h),6.62(d,j＝8.8hz,2h),4.09–4.03(m,4h),3.85–3.82(m,4h),3.74(s,4h),3.41(s,2h).

9)4-(2-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)乙氧基)-氮，氮-二甲苯胺4-(2-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)ethoxy)-n,n-dimethylaniline,化合物3.17)的合成

將化合物3.13(360.0mg,0.9mmol)和多聚甲醛(270.9mg,9.0mmol)溶于適量冰醋酸中，冰浴下，向溶液中緩慢分批加入氰基硼氫化鈉(282.9mg,4.5mmol)，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，向溶液中加入氨水調(diào)ph至弱堿性，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得白色粉末的終產(chǎn)物3.17。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝9.0hz,2h),6.86(d,j＝9.1hz,2h),6.76–6.68(m,4h),4.12–4.09(m,4h),3.90–3.87(m,4h),2.87(s,6h).

10)4-(2-(2-(2-(4-碘苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-(2-(2-(2-(4-iodophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-n,n-dimethylaniline,化合物3.18)的合成

按照化合物3.17)的方法制備(反應(yīng)物用化合物3.14代替化合物3.13)，得到白色粉末3.18。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝9.0hz,2h),6.85(d,j＝9.1hz,2h),6.75–6.65(m,4h),4.09–4.06(m,4h),3.86–3.81(m,4h),3.74(s,4h),2.87(s,6h).

11)氮，氮-二甲基-4-(2-(2-(4-(三叔丁基錫)苯氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺(n,n-dimethyl-4-(2-(2-(4-(tributylstannyl)phenoxy)ethoxy)ethoxy)aniline,化合物3.21)的合成

按照化合物1.45)的方法制備(反應(yīng)物用化合物3.17代替化合物1.34)，得到無色油狀化合物3.21。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(d,j＝8.4hz,2h),6.92(d,j＝8.4hz,2h),6.88(d,j＝9.1hz,2h),6.80(d,j＝7.1hz,2h),4.18–4.14(m,2h),4.13–4.09(m,2h),3.94–3.87(m,4h),2.88(s,6h),4.18–4.14(m,6h),4.18–4.14(m,12h),0.88(t,j＝7.3hz,9h).

實(shí)施例3：碘代化合物(iii)的合成

合成反應(yīng)路線如圖4所示，本實(shí)施例中的化合物編號均與該圖反應(yīng)路線中的編號統(tǒng)一。

在圖3所示的合成路線中，試劑與條件如下：(a)溴化氫溶液(40％)，哌嗪,1-(n-溴r烷氧基)-4-硝基苯，乙醇,90℃；(b)4-碘苯酚，k2co3,dmf,90℃；(c)sncl2·2h2o,etoh,hcl,回流；(d)(ch2o)n,nabh3cn,hac,室溫。

1)1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪(1-(2-(4-nitrophenoxy)ethyl)piperazine,化合物4.2)的合成

取3ml溴化氫溶液(40％)加入溶有哌嗪(516.8mg,6.0mmol)的乙醇溶液中，然后將溶有化合物1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯(738.2mg,3.0mmol)的乙醇溶液加入上述溶液中，90℃回流反應(yīng)48h，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，加水酸化(10％hcl,ph＝5-6)，ch2cl2洗滌，收集水相，堿化(50％naoh,ph>9),ch2cl2萃取，得到黃色固體4.2。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝9.3hz,2h),6.97(d,j＝9.3hz,2h),4.20(t,j＝5.8hz,2h),2.97–2.93(m,4h),2.84(t,j＝5.8hz,2h),2.59(s,4h),2.45(s,1h).

2)1-(6-(4-硝基苯氧基)己基)哌嗪(1-(6-(4-nitrophenoxy)hexyl)piperazine,化合物4.6)的合成

按照化合物4.2)的方法制備(反應(yīng)物用1-(6-溴己氧基)-4-硝基苯代替1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯)，得到黃色固體4.6。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝9.2hz,2h),6.94(d,j＝9.2hz,2h),5.75(s,1h),4.05(t,j＝6.4hz,2h),3.12–3.10(m,4h),2.66–2.64(m,4h),2.43–2.39(m,2h),1.86–1.79(m,2h),1.57–1.46(m,4h),1.42–1.34(m,2h).

3)1-(2-(4-碘苯氧基)乙基)-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪

(1-(2-(4-iodophenoxy)ethyl)-4-(2-(4-nitrophenoxy)ethyl)piperazine,化合物4.8)的合成

將化合物4.2(152.9mg,0.6mmol)、1-(2-溴乙氧基)-4-碘苯(199.0mg,0.6mmol)和k2co3(248.8mg,1.8mmol)溶于適量dmf中，90℃回流反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸，除去溶劑，ch2cl2萃取，mgso4干燥，柱色譜分離得淡黃色粉末4.8。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(d,j＝9.2hz,2h),7.56(d,j＝8.9hz,2h),6.96(d,j＝9.2hz,2h),6.70(d,j＝9.0hz,2h),4.44–4.41(m,2h),4.19–4.14(m,4h),3.50(s,4h),2.85(s,2h),2.53(s,4h).

4)1-(6-(4-碘苯氧基)己基)-4-(6-(4-硝基苯氧基)己基)哌嗪(1-(6-(4-iodophenoxy)hexyl)-4-(2-(4-nitrophenoxy)hexyl)piperazine,化合物4.12)的合成

按照化合物4.8)的方法制備(反應(yīng)物用化合物4.3代替4.2，1-(6-溴己氧基)-4-碘苯代替1-(2-溴乙氧基)-4-碘苯)，得到黃色固體4.12。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝9.3hz,2h),7.54(d,j＝9.0hz,2h),6.93(d,j＝9.3hz,2h),6.66(d,j＝9.0hz,2h),4.04(t,j＝6.4hz,2h),3.91(t,j＝6.4hz,2h),2.57(s,8h),2.51(s,4h),1.86–1.80(m,2h),1.79–1.73(m,2h),1.69–1.56(m,4h),1.54–1.43(m,4h),1.40–1.33(m,4h).

5)4-(2-(4-(2-(4-碘苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺(4-(2-(4-(2-(4-iodophenoxy)ethyl)piperazin-1-yl)ethoxy)aniline,化合物4.14)的合成

按照化合物3.13)的方法制備(反應(yīng)物用化合物4.8代替3.9)，得到黃色固體4.14。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝9.0hz,2h),6.73(d,j＝8.8hz,2h),6.69(d,j＝8.9hz,0h),6.63(d,j＝8.9hz,2h),4.44–4.42(m,2h),4.25–4.11(m,4h),3.79–3.56(m,4h),3.11–2.64(m,6h).

6)4-(6-(4-(6-(4-碘苯氧基)己基)哌嗪-1-基)己氧基)苯胺4-((6-(4-(6-(4-iodophenoxy)hexyl)piperazin-1-yl)hexyl)oxy)aniline,化合物4.18)的合成

按照化合物3.13)的方法制備(反應(yīng)物用化合物4.12代替3.9)，得到黃色固體4.14。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.7hz,2h),6.73(d,j＝8.7hz,2h),6.67–6.62(m,4h),3.92–3.5(m,4h),3.41(s,2h),2.51(s,8h),2.36–2.32(m,4h),1.80–1.70(m,4h),1.57–1.42(m,8h),1.39–1.34(m,4h).

7)4-(2-(4-(2-(4-碘苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-(2-(4-(2-(4-iodophenoxy)ethyl)piperazin-1-yl)ethoxy)-n,n-dimethylaniline,化合物4.20)的合成

按照化合物3.17)的方法制備(反應(yīng)物用化合物4.14代替3.13)，得到黃色固體4.20。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝8.9hz,2h),6.84(d,j＝9.1hz,2h),6.79–6.74(m,2h),6.70(d,j＝8.9hz,2h),4.44–4.41(m,2h),4.16–4.10(m,4h),3.58(s,4h),2.87(s,8h),2.62(s,4h).

8)4-(6-(4-(6-(4-碘苯氧基)己基)哌嗪-1-基)己氧基)-氮，氮-二甲苯胺(4-((6-(4-(6-(4-iodophenoxy)hexyl)piperazin-1-yl)hexyl)oxy)-n,n-dimethylaniline,化合物4.24)的合成

按照化合物3.17)的方法制備(反應(yīng)物用化合物4.18代替3.13)，得到黃色固體4.24。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝9.0hz,2h),6.83(d,j＝9.2hz,2h),6.73(d,j＝9.2hz,2h),6.66(d,j＝9.0hz,2h),3.92–3.88(m,4h),2.86(s,6h),2.53(s,8h),2.42–2.32(s,4h),1.80–1.71(m,4h),1.57–1.50(m,4h),1.48–1.43(m,4h),1.39–1.32(m,4h).

實(shí)施例4：¹²⁵i標(biāo)記配體的制備

一、實(shí)驗(yàn)步驟

化合物[¹²⁵i]1.34、[¹²⁵i]1.38和[¹²⁵i]3.17的制備

合成反應(yīng)路線見圖1，稱取0.1mg各相應(yīng)錫前體(分別為化合物1.45、1.46和3.21)于玻璃反應(yīng)瓶中，加入100μl乙醇溶解，再依次加入1μl[¹²⁵]nai溶液(200μci，2200ci/mmol)，100μl1m鹽酸和50μlh2o2水溶液(3％)。密閉后室溫下反應(yīng)15min，加入20μl飽和亞硫酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，適量nahco3調(diào)節(jié)至中性。反應(yīng)液經(jīng)hplc分離，[¹²⁵i]1.34的分離條件：venusilmpc18反向柱(5μm,4.6×250mm)；ch3cn:h2o＝85％:15％；流速1.0ml/min。[¹²⁵i]1.38的分離條件為：venusilmpc18反向柱(5μm,4.6×250mm)；ch3cn:h2o＝80％:20％；流速1.0ml/min。[¹²⁵i]3.17的分離條件為：venusilmpc18反向柱(5μm,4.6×250mm)；ch3cn:h2o＝70％:30％；流速1.0ml/min。并通過hplc分析¹²⁵i標(biāo)記配體與參比化合物的保留時(shí)間。所得¹²⁵i標(biāo)記配體置于-20℃下儲存待用。

二、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

¹²⁵i標(biāo)記配體由經(jīng)典的錫鹵交換法制備。[¹²⁵i]1.34、[¹²⁵i]1.38和[¹²⁵i]3.17的標(biāo)記率依次為95.9％、98.1％和98.1％。經(jīng)hplc分離純化后，放射性化學(xué)純度都大于95％，且與穩(wěn)定碘代配體的保留時(shí)間一致(表1)。

表1¹²⁵i標(biāo)記配體及其穩(wěn)定配體的保留時(shí)間和純度

實(shí)驗(yàn)例1：生物評價(jià)

一、化合物1.34～1.44，2.3a～2.8b，3.17，3.18，4.20，4.24，impy與aβ1-42聚集體體外競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)(ki測定)

使一定濃度的aβ1-42聚集體蛋白與一定濃度的放射性配基[¹²⁵i]impy發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，反應(yīng)系統(tǒng)中同時(shí)加入不同濃度的待測化合物(分別制備的化合物1.34～1.44，2.3a～2.8b，3.17，3.18，4.20和4.24)以及impy與[¹²⁵i]impy發(fā)生競爭反應(yīng)，平衡后分離復(fù)合物通過測定放射性來計(jì)算抑制常數(shù)(ki)。

1、實(shí)驗(yàn)步驟

(1)配制10％乙醇溶液4l；

(2)放射配基[¹²⁵i]impy按照已有方法制備；將[¹²⁵i]impy配制成100000cpm/100μl的水溶液；

(3)將待測化合物配制成10^-3至10^-9mol/l連續(xù)稀釋的乙醇溶液；

(4)受體aβ1-42蛋白按照已有方法制備。將其稀釋成約30nm的水溶液；

(5)在12mm×75mm高硼硅玻璃管中分別加入100μl不同濃度待測化合物溶液和100μl[¹²⁵i]impy溶液、700μlpbs及100μlaβ1-42溶液。用封口膜封好，渦旋；

(6)在37℃恒溫水浴中振蕩孵育3h；

(7)多頭細(xì)胞收集器收集反應(yīng)液，用10％乙醇溶液沖洗三遍，每次3ml；

(8)用γ計(jì)數(shù)儀測量計(jì)數(shù)；

(9)數(shù)據(jù)處理。

2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)得到的半抑制常數(shù)(ic50)以及進(jìn)一步根據(jù)公式計(jì)算出的抑制常數(shù)ki見表2。

表2穩(wěn)定配體的抑制常數(shù)ki值

通過上述的競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)可知，本發(fā)明的部分化合物具有與aβ1-42聚集體較高的親和力，比已知化合物impy和pib要高。

實(shí)驗(yàn)例2：放射自顯影實(shí)驗(yàn)

分別使一定濃度的[¹²⁵i]1.34和[¹²⁵i]3.17與ad轉(zhuǎn)基因小鼠及ad病人腦切片中的斑塊結(jié)合后，通過磷屏曝光，然后用儲磷屏系統(tǒng)分析圖像。

1、實(shí)驗(yàn)步驟

(1)預(yù)處理ad轉(zhuǎn)基因小鼠腦切片和ad人腦切片；

(2)分別在ad轉(zhuǎn)基因小鼠腦切片或ad人腦切片上覆蓋5μci的¹²⁵i標(biāo)記的化合物溶液100μl，室溫下孵育60分鐘；

(3)用40％乙醇溶液沖洗3分鐘；

(4)晾干后，保鮮膜包覆置于磷屏下曝光3h，用儲磷屏系統(tǒng)分析圖像。

2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖5所示，充分說明本發(fā)明的化合物被放射性核素標(biāo)記后，可以作為腦aβ斑塊的顯像劑，在臨床診斷中具有潛在的應(yīng)用前景。

圖5顯示：[¹²⁵i]1.34和[¹²⁵i]3.17分別在ad人腦切片(a和g)，91歲，女性；轉(zhuǎn)基因鼠腦切片(c和i)，appswe/psen1，22月；正常鼠腦切片(e和k)，c57bl6(22月)的放射自顯影結(jié)果。相同切片經(jīng)過硫磺素-s染色加以對照，其中，b和h與a和g對應(yīng)；d和j與c和i對應(yīng)；f和l與e和k對應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)例3：正常小鼠體內(nèi)生物分布實(shí)驗(yàn)

通過體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)研究了[¹²⁵i]1.34、[¹²⁵i]1.38和[¹²⁵i]3.17在小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，特別是初始腦攝取和腦清除情況。

1、實(shí)驗(yàn)步驟

將5-10μci標(biāo)記化合物(100μl生理鹽水溶液，含5％乙醇)由尾靜脈注射入正常小鼠(icr，雄性，20-22g，5周齡)體內(nèi)(n＝5)，分別于注射后2分鐘、10分鐘、30分鐘和60分鐘將其斷頭處死，解剖取出相關(guān)臟器，測量濕重及放射性計(jì)數(shù)。數(shù)據(jù)表示為臟器中放射性百分劑量(％id/organ)和每克臟器中放射性百分劑量(％id/g)。

2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示，本發(fā)明所述的[¹²⁵i]1.34可以順利的通過血腦屏障，2分鐘時(shí)腦部攝取達(dá)到峰值且在正常小鼠腦部清除很快，2分鐘與60分鐘腦攝取比值達(dá)到約為7。而化合物[¹²⁵i]1.38和[¹²⁵i]3.17的2分鐘初始腦部攝取值較低，腦清除速率較低。

表3[¹²⁵i]1.34、[¹²⁵i]1.38及[¹²⁵i]3.17在正常小鼠體內(nèi)生物分布結(jié)果^a

^a表示為％id/g，n＝4-5

^b表示為％id/organ(器官)

雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實(shí)施方案對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。