本發(fā)明涉及一種衍生物及其衍生物的應(yīng)用和制備方法，尤其是一種香茅醇脂肪酸酯類衍生物及其應(yīng)用和制備方法。

背景技術(shù)：

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystems,tdds)是藥物經(jīng)過皮膚吸收，進入體循環(huán)而產(chǎn)生療效的一類新制劑。tdds一經(jīng)出現(xiàn)，就以其持久、恒定和可控的血藥濃度，避免肝首過效應(yīng)，給藥方便，患者依從性高等優(yōu)點倍受醫(yī)藥界的關(guān)注。皮膚是防止外界物質(zhì)進入體內(nèi)和體內(nèi)水分散失的天然屏障。皮膚由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成，其中表皮又可分為角質(zhì)層和活性表皮，角質(zhì)層是藥物經(jīng)皮吸收的主要屏障。大部分藥物經(jīng)皮給藥后，透過速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到治療要求，因此，為了使更多的藥物開發(fā)成tdds，尋找增加藥物透過量的方法是tdds研究的當(dāng)務(wù)之急。應(yīng)用促透劑的化學(xué)促透法是最古老的方法，但它卻是最簡單、安全、廉價和實用的方法。萜類促透劑大多來源于天然產(chǎn)物(揮發(fā)油)，具有促透活性強，毒性低，刺激性小，對親水性和親脂性藥物均有促透作用等優(yōu)點。但包括萜品醇在內(nèi)的萜類化合物的揮發(fā)性，會給經(jīng)皮吸收制劑的生產(chǎn)及貯存帶來障礙。由于它易揮發(fā)而會造成在制劑中的含量不穩(wěn)定，而且導(dǎo)致批次間的重現(xiàn)性也較差。常用的萜類促透劑如l-薄荷醇、α-萜品醇、香茅醇等，l-薄荷醇申請者已對其進行了結(jié)構(gòu)改造，制備了17種衍生物，并從中篩選出了較l-薄荷醇低毒、高效、不揮發(fā)的促透劑(ligangzhao,liangfang,yongnanxu,etal.transdermaldeliveryofpenetrantswithdifferinglipophilicitiesusingo-acylmentholderivativesaspenetrationenhancers.eurjpharmbiopharm,2008,69:199–213；ligangzhao,liangfang,yongnanxu,etal.effectofo-acylmentholontransdermaldeliveryofdrugswithdifferentlipophilicity.intjpharm,2008,352:92–103)，并申請了專利(專利證書號：zl200710158246.1)。α-萜品醇是一種對人體有益的揮發(fā)油類物質(zhì)，同時它還能促進利多卡因(smohammadi-samani,ajamshidzadeh,hmontaseri,mrangbar-zahedani,rkianrad.theeffectsofsomepermeabilityenhancersonthepercutaneousabsorptionoflidocaine.pakjpharmsci,2010,23:83–88.)、姜黃素(jyfang,cfhung,hcchiu,jjwang,tfchan.efficacyandirritancyofenhancersonthein-vitroandin-vivopercutaneousabsorptionofcurcumin.jpharmpharmacol,2003,55:593-601)、雌二醇(dmonti,pchetoni,sburgalassi,mnajarro,mfsaettone,boldrinie.effectofdifferentterpene-containingessentialoilsonpermeationofestradiolthroughhairlessmouseskin.intjpharm,2002,26:237:209-214)等多種藥物的經(jīng)皮吸收，也是一種較為常見的天然促透劑，α-萜品醇申請者已對其進行了結(jié)構(gòu)改造，制備了11種衍生物，并從中篩選出了較α-萜品醇低毒、高效、不揮發(fā)的促透劑，并申請了專利(專利證書號：zl201510006421.x)。香茅醇與α-萜品醇結(jié)構(gòu)相似，有研究表明香茅醇對多種藥物也具有顯著的經(jīng)皮促透作用(jyfang,thtsai,yylin.transdermaldeliveryofteacatechinsandtheophyllineenhancedbyterpenes:amechanisticstudy.biolpharmbull,2007，30:343-349；chliu,fychang,dkhung.terpenemicroemulsionsfortransdermalcurcumindelivery:effectsofterpenesandcosurfactants.colloidssurfbbiointerfaces,2011,82:63-70；rm,varman,ssingh.investigationofeffectsofterpeneskinpenetrationenhancersonstabilityandbiologicalactivityoflysozyme.aapspharmscitech,2012,13:1084-1090)，但是其沸點低，易揮發(fā)，在制劑中的含量不穩(wěn)定。本發(fā)明人對其進行了結(jié)構(gòu)改造，合成了系列脂肪酸酯衍生物，并對其促滲透活性進行了系統(tǒng)研究。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種具有促透活性的香茅醇脂肪酸酯衍生物及在經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用及其制備方法。

本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種香茅醇脂肪酸酯衍生物，該衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下：

衍生物的優(yōu)選方案如下：

香茅醇為天然或合成(±)-香茅醇、(+)-香茅醇、(-)-香茅醇；脂肪酸包括飽和直鏈脂肪酸及不飽和直鏈脂肪酸。

飽和脂肪酸為c2～c18的直鏈脂肪酸或r＝c1～c17，不飽和脂肪酸的r為：(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。

所述的飽和脂肪酸包括丙酸、丁酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸和十八酸；所述的不飽和脂肪酸為油酸。

香茅醇脂肪酸酯衍生物的應(yīng)用所采用的技術(shù)方案是：

采用香茅醇脂肪酸酯衍生物作為經(jīng)皮吸收促透劑應(yīng)用，制備經(jīng)皮給藥制劑，提高藥物的經(jīng)皮吸收，增加藥物的累積透過量。

衍生物的應(yīng)用所選用的優(yōu)選方案是：

經(jīng)皮給藥制劑分別是：貼劑、巴布劑、乳膠劑、凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑、搽劑或噴霧劑類外用制劑。

所述的藥物成分為：雙氯芬酸鉀、吲哚美辛、酮洛芬、奧昔布寧、氟比洛芬、比索洛爾、利多卡因、司來吉蘭或硝酸異山梨酯。

所述壓敏膠是硅酮壓敏膠、丙烯酸酯壓敏膠或聚異丁烯壓敏膠。

所述的貼劑是通過如下方法制備的：將壓敏膠中加入雙氯芬酸鉀后，攪拌直至藥物完全溶于壓敏膠溶液；之后，加入吸收促透劑(香茅醇脂肪酸酯衍生物或其它常規(guī)促透劑)及甘油、乙酸乙脂和羥丙基纖維素，繼續(xù)攪拌，直至形成均一溶液；隨后，采用實驗用涂布機轉(zhuǎn)移涂布于防粘層上，經(jīng)30℃～100℃干燥后，復(fù)合背襯無紡布，沖切成7×7cm2大小，即得雙氯芬酸鉀貼劑。

香茅醇脂肪酸衍生物的有效用量為0.5％-20％(w/w)。

香茅醇脂肪酸衍生物的最佳用量為3％-10％(w/w)。

香茅醇脂肪酸酯衍生物的制備方法，所采用的技術(shù)方案是：

一種香茅醇脂肪酸酯衍生物的制備方法，香茅醇脂肪酸酯衍生物通過制備脂肪酰氯后與香茅醇進行反應(yīng)后得到香茅醇脂肪酸酯衍生物。

香茅醇脂肪酸酯衍生物的制備方法，所采用的優(yōu)選方案是：

香茅醇脂肪酸酯衍生物通過與氯化亞砜反應(yīng)，制備脂肪酸脂。

脂肪酰氯與香茅醇進行反應(yīng)，制備過程中所用溶劑為除去水的低毒有機溶劑。

香茅醇為天然或合成(±)-香茅醇、(+)-香茅醇、(-)-香茅醇中的一種；脂肪酸是c2～c18的飽和直鏈脂肪酸或油酸中的一種。

收集不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的脂肪酸，按照如下所示的合成路線，合成香茅醇酯類衍生物；化合物1-11，均采如下用路線合成：

本發(fā)明所合成的上述11種香茅醇衍生物可作為經(jīng)皮吸收促透劑應(yīng)用，制備經(jīng)皮給藥制劑(貼劑、巴布劑、乳膠劑、乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑、搽劑、噴霧劑等)，也可利用衍生物的低揮發(fā)性作為香茅醇替代品而用于含有香茅醇的外用制劑中。

本發(fā)明所述的化合物可應(yīng)用于經(jīng)皮給藥制劑中，增強藥物的透過能力，也可作為香料，掩蓋制劑的不良?xì)馕叮袕V泛的潛在應(yīng)用前景；制備方法適合于工業(yè)化生產(chǎn)，安全，易于保存。

附圖說明

圖1為：應(yīng)用于貼劑中香茅醇脂肪酸酯促進雙氯芬酸鉀的透皮吸收累積透過量圖。

圖2為：應(yīng)用于貼劑中香茅醇脂肪酸酯促進吲哚美辛的透皮吸收累積透過量圖。

圖3為：應(yīng)用于貼劑中香茅醇脂肪酸酯促進酮洛芬的透皮吸收累積透過量圖。

圖4為：應(yīng)用于貼劑中香茅醇脂肪酸酯促進奧昔布寧的透皮吸收累積透過量圖。

圖5為：應(yīng)用于貼劑中香茅醇脂肪酸酯促進吲氟比洛芬的透皮吸收累積透過量圖。

圖6為：應(yīng)用于貼劑中香茅醇脂肪酸酯促進比索洛爾的透皮吸收累積透過量圖。

圖7為：應(yīng)用于貼劑中香茅醇脂肪酸酯促進利多卡因的透皮吸收累積透過量圖。

圖8為：應(yīng)用于貼劑中香茅醇脂肪酸酯促進司來吉蘭的透皮吸收累積透過量圖。

圖9為：應(yīng)用于貼劑中香茅醇脂肪酸酯促進硝酸異山梨酯的透皮吸收累積透過量圖。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖及實施例對本發(fā)明做進一步的詳細(xì)描述：

實施例1：

取丙酸14.8g(0.2mol)，加入氯化亞砜17.85g(0.15mol)，混勻后于60℃反應(yīng)3小時，加入含有15.4g(0.1mol)的香茅醇四氫呋喃溶液20ml，繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)液用naoh溶液調(diào)至ph為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用飽和食鹽水洗，無水na2so4干燥過夜，蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(體積比15：1)為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體17.64g，產(chǎn)率為：91％。產(chǎn)物的1hnmr和ms數(shù)據(jù)如下：esi-msm/z:211.3[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.2-1.9(m,6h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

實施例2：

取丁酸17.6g(0.2mol)，加入氯化亞砜17.85g(0.15mol)，混勻后于60℃反應(yīng)3小時，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)液用naoh溶液調(diào)至ph為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用飽和食鹽水洗，無水na2so4干燥過夜，蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體19.91g，產(chǎn)率為：91.4％。產(chǎn)物的1hnmr和ms數(shù)據(jù)如下：esi-msm/z:225.3[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.2-1.8(m,8h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

實施例3：

取己酸23.2g(0.2mol)，加入氯化亞砜17.85g(0.15mol)，混勻后于60℃反應(yīng)3小時，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)液用naoh溶液調(diào)至ph為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用飽和食鹽水洗，無水na2so4干燥過夜，蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體20.77g，產(chǎn)率為：91.4％。產(chǎn)物的1hnmr和ms數(shù)據(jù)如下：esi-msm/z:253.4[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.3-1.8(m,12h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

實施例4：

取庚酸26g(0.2mol)，加入氯化亞砜17.85g(0.15mol)，混勻后于60℃反應(yīng)3小時，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)液用naoh溶液調(diào)至ph為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用飽和食鹽水洗，無水na2so4干燥過夜，蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體24.41g，產(chǎn)率為：91％。產(chǎn)物的1hnmr和ms數(shù)據(jù)如下：esi-msm/z:267.4[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.3-1.8(m,14h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

實施例5：

取辛酸28.8g(0.2mol)，加入氯化亞砜17.85g(0.15mol)，混勻后于60℃反應(yīng)3小時，加入含有15.6g(0.1mol)香茅醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)液用naoh溶液調(diào)至ph為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用飽和食鹽水洗，無水na2so4干燥過夜，蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體259.4g，產(chǎn)率為：90％。產(chǎn)物的1hnmr和ms數(shù)據(jù)如下：esi-msm/z:281.4[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.3-1.8(m,16h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

實施例6：

取癸酸34.4g(0.2mol)，加入氯化亞砜17.85g(0.15mol)，混勻后于60℃反應(yīng)3小時，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)液用naoh溶液調(diào)至ph為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用飽和食鹽水洗，無水na2so4干燥過夜，蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體30.83g，產(chǎn)率為：93.5％。產(chǎn)物的1hnmr和ms數(shù)據(jù)如下：esi-msm/z:309.5[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.3-1.8(m,20h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

實施例7：

取十二酸40g(0.2mol)，加入氯化亞砜17.85g(0.15mol)，混勻后于70℃反應(yīng)3小時，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)液用naoh溶液調(diào)至ph為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用飽和食鹽水洗，無水na2so4干燥過夜，蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體30.62g，產(chǎn)率為：90.5％。產(chǎn)物的1hnmr和ms數(shù)據(jù)如下：esi-msm/z:337.5[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.3-1.8(m,24h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

實施例8：

取十四酸45.6g(0.2mol)，加入氯化亞砜17.85g(0.15mol)，混勻后于70℃反應(yīng)3小時，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)液用naoh溶液調(diào)至ph為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用飽和食鹽水洗，無水na2so4干燥過夜，蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得無色液體32.6g，產(chǎn)率為：89％。產(chǎn)物的1hnmr和ms數(shù)據(jù)如下：esi-msm/z:365.5[m+1]+,1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.66(m,2h),2.3-1.8(m,28h),1.67(s,3h),1.601(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

實施例9：

取十六酸51.2g(0.2mol)，加入氯化亞砜17.85g(0.15mol)，混勻后于70℃反應(yīng)3小時，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)液用naoh溶液調(diào)至ph為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用飽和食鹽水洗，無水na2so4干燥過夜，蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得白色固體34.3g，產(chǎn)率為：87％。產(chǎn)物的1hnmr和ms數(shù)據(jù)如下：esi-msm/z:393.6[m+1]+,1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.66(m,2h),2.3-1.8(m,32h),1.67(s,3h),1.601(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

實施例10：

取十八酸56.8g(0.2mol)，加入氯化亞砜17.85g(0.15mol)，混勻后于70℃反應(yīng)3小時，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)液用naoh溶液調(diào)至ph為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用飽和食鹽水洗，無水na2so4干燥過夜，蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得白色固體35.9g，產(chǎn)率為：85％。產(chǎn)物的1hnmr和ms數(shù)據(jù)如下：esi-msm/z:421.6[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.66(m,2h),2.3-1.7(m,36h),1.67(s,3h),1.601(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

實施例11：

取油酸56.4g(0.2mol)，加入氯化亞砜17.85g(0.15mol)，混勻后于70℃反應(yīng)3小時，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氫呋喃溶液20ml，繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)液用naoh溶液調(diào)至ph為6～7，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用飽和食鹽水洗，無水na2so4干燥過夜，蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)為洗脫劑，蒸除洗脫劑，得微黃色液體36.14g，產(chǎn)率為：84％。產(chǎn)物的1hnmr和ms數(shù)據(jù)如下：esi-msm/z:419.6[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.66(m,2h),2.38(2h,t,j＝7.4hz)，2.3-1.7(m,32h),1.67(s,3h),1.601(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

實施例12：在貼劑中香茅醇衍生物促進雙氯芬酸鉀的透皮吸收

皮膚的制備：取體重180g～220g的雄性大鼠，腹腔注射1ml質(zhì)量比是25％的烏拉坦溶液麻醉，剪去腹部毛，處死，取下脫毛皮膚，剝離皮下粘連組織，選完整皮膚用生理鹽水沖洗3次，－20℃冰箱短期保存(7天內(nèi)用完)，備用。

貼劑的制備：在30ml樣品瓶中，裝入丙烯酸酯壓敏膠。在添加雙氯芬酸鉀后，在300rpm下攪拌直至藥物成分完全溶于壓敏膠溶液。之后加入吸收促透劑及其他成分(如表1所示)，繼續(xù)攪拌，直至形成均一溶液。隨后，采用實驗用涂布機轉(zhuǎn)移涂布于防粘層上，經(jīng)30℃～100℃干燥后，復(fù)合背襯無紡布，沖切成7×7cm²大小，即得雙氯芬酸鉀貼劑。

表1

方法：經(jīng)皮吸收試驗采用水平式雙室擴散池，將制備好的雙氯芬酸鉀貼劑貼敷于處理好的皮膚角質(zhì)層一側(cè)，以ph7.4的磷酸鹽緩沖溶液為接收液，用hplc測定接收池中藥物量，計算累積透過量和透過流通量。其中雙氯芬酸鉀貼劑中促透劑的濃度為(0或5％香茅醇或與5％香茅醇等摩爾濃度)。

實施例13：

除用吲哚美辛代替雙氯芬酸鉀外，用與實施例12同樣的方法。

表2

實施例14：

除用酮洛芬代替雙氯芬酸鉀外，用與實施例12同樣的方法。

表3

實施例15：

除用奧昔布寧代替雙氯芬酸鉀外，用與實施例12同樣的方法。

表4

實施例16：

除用氟比洛芬代替雙氯芬酸鉀外，用與實施例12同樣的方法。

表5

實施例17：

除用比索洛爾代替雙氯芬酸鉀外，用與實施例12同樣的方法。

表6

實施例18：

除用利多卡因代替雙氯芬酸鉀外，用與實施例12同樣的方法。

表7

實施例19：

除用司來吉蘭代替雙氯芬酸鉀外，用與實施例12同樣的方法。

表8

實施例20：

除用硝酸異山梨酯代替雙氯芬酸鉀外，用與實施例12同樣的方法。

表9