本發(fā)明涉及一種苯甲孕酮的制備方法。

背景技術(shù)：

苯甲孕酮(16α，17α-二羥基黃體酮縮苯乙酮)對動物具有黃體激素活性和避孕作用，可作為女性長效避孕藥。

韓廣甸等在1980年進(jìn)行了工藝開發(fā)，他們以雙烯醇酮醋酸酯為原料，經(jīng)過雙羥基氧化，縮酮，水解，沃氏氧化得到目標(biāo)化合物。過程如下：

存在后處理復(fù)雜，收率較低的缺點(diǎn)。而且雙烯醇酮醋酸酯目前產(chǎn)量減少，以雄烯二酮為原料開發(fā)甾體原料藥工藝是大勢所趨。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種苯甲孕酮的制備方法。

它包括以下步驟：

1)將雄烯二酮氰醇縮酮物式I與1～1.5倍物質(zhì)的量的三氯氧磷、1～10倍物質(zhì)的量的堿性介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10～80℃，反應(yīng)時間為1～5小時，得到消除物式II。

2)將上述消除物式II與1～10倍物質(zhì)的量的鹵素鎂甲基反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10～70℃，反應(yīng)時間為1～5小時；得到產(chǎn)物格氏物式III。

3)將上述格氏物式III與0.1～0.5倍物質(zhì)的量的催化劑，1～5倍物質(zhì)的量的高錳酸鉀反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10～30℃，反應(yīng)時間為10～60分鐘，然后與1～5倍物質(zhì)的量的酸反應(yīng)得到羥基物式IV。

4)將羥基物式IV與0.025～0.1倍物質(zhì)的量的催化劑、2～10倍物質(zhì)的量的苯乙酮反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10～30℃，反應(yīng)時間為1～10小時，得到苯甲孕酮式VI。

所述的堿性介質(zhì)為含吡啶、三乙胺、DMAP、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中至少一種。所述的鹵素為氯、溴、碘中至少一種。步驟3的催化劑為甲酸、乙酸、硫酸氫鉀、氯化銨、硫酸氫鈉中至少一種。所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸中至少一種。步驟4所述的催化劑為硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、吡啶鹽酸鹽、高氯酸中至少一種。

本發(fā)明利用17α-羥基孕酮中間體的氰醇縮酮物為原料，經(jīng)過消除引入雙鍵，格氏反應(yīng)構(gòu)建丙酮基，雙羥基氧化引入16α，17α羥基，水解去除保護(hù)基，再縮苯乙酮得到目標(biāo)化合物。反應(yīng)專一性好，副產(chǎn)物少，收率高，可以克服現(xiàn)有產(chǎn)品的缺點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

苯甲孕酮(16α，17α-二羥基黃體酮縮苯乙酮)對動物具有黃體激素活性和避孕作用，可作為女性長效避孕藥。在解決日益增長的人口與環(huán)境矛盾具有獨(dú)特意義。在國際市場占有一席之位。

以下是對本發(fā)明方法的詳細(xì)說明。

(一)、本發(fā)明將雄烯二酮氰醇縮酮物式I與1～1.5倍物質(zhì)的量的三氯氧磷、1～10倍物質(zhì)的量的堿性介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10～80℃，反應(yīng)時間為1～5小時，得到消除物式II；

反應(yīng)在1～10倍重量的堿性介質(zhì)中進(jìn)行，堿性介質(zhì)為吡啶、三乙胺、DMAP、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀，溶劑可以采用四氫呋喃溶液。得到式Ⅲ所示化合物。

(二)、消除物式II與鹵素鎂甲基反應(yīng)，得到產(chǎn)物格氏物式III。

格氏試劑的當(dāng)量為1～10倍，反應(yīng)溫度為-10～70℃，反應(yīng)時間為1～5小時；溶劑為四氫呋喃，甲苯，乙二醇二甲醚。反應(yīng)的最佳溫度為30～60℃。

(三)、將格氏物式III在催化劑作用下，與高錳酸鉀反應(yīng)，得到羥基物式IV。

催化劑為甲酸、乙酸、硫酸氫鈉、氯化銨、硫酸氫鈉數(shù)量0.1～0.5倍物質(zhì)的量，高錳酸鉀的數(shù)量為1～5倍物質(zhì)的量。反應(yīng)溫度為-20～30℃，反應(yīng)時間為10～60分鐘，反應(yīng)的最佳溫度為-10～10℃。用亞硫酸氫鈉中和多余的高錳酸鉀。然后加入1～5倍物質(zhì)的量的鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸反應(yīng)。得到得到羥基物式IV。

(四)、將上述羥基物式IV與0.025～0.1倍物質(zhì)的量的催化劑、2～10倍物質(zhì)的量的苯乙酮反應(yīng)，得到苯甲孕酮式VI。

所用的催化劑為硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、吡啶鹽酸鹽、高氯酸。反應(yīng)溫度為-10～30℃，反應(yīng)時間為1～10小時。

以下的實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，但并非限制本發(fā)明方法。另外，為了方便敘述，各實(shí)施例中的物質(zhì)的量倍數(shù)的基數(shù)均是指雄烯二酮氰醇縮酮物的物質(zhì)的量。

實(shí)施例1

將雄烯二酮氰醇縮酮物與1.5倍物質(zhì)的量的三氯氧磷、10倍物質(zhì)的量的吡啶中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10℃，反應(yīng)時間為5小時，得到消除物。

2)將上述消除物與10倍物質(zhì)的量的甲基氯化鎂反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10℃，反應(yīng)時間為5小時；得到產(chǎn)物格氏物。

3)將上述格氏物與0.1倍物質(zhì)的量的硫酸氫鈉，5倍物質(zhì)的量的高錳酸鉀反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10℃，反應(yīng)時間為60分鐘，用亞硫酸氫鈉中和多余的高錳酸鉀。然后與1倍物質(zhì)的量的鹽酸反應(yīng)得到羥基物，反應(yīng)溫度為-10℃，反應(yīng)時間為10小時。

4)將羥基物式IV與0.025倍物質(zhì)的量的高氯酸、10倍物質(zhì)的量的苯乙酮反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間為10小時，得到苯甲孕酮。相對起始收率為70％。產(chǎn)品純度為98.9％。

實(shí)施例2

1)將雄烯二酮氰醇縮酮物與1.5倍物質(zhì)的量的三氯氧磷、10倍物質(zhì)的量的三乙胺中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為1小時，得到消除物。

2)將上述消除物與1倍物質(zhì)的量的甲基碘化鎂反應(yīng)，反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)時間為1小時；得到產(chǎn)物格氏物。

3)將上述格氏物與0.5倍物質(zhì)的量的氯化銨，1倍物質(zhì)的量的高錳酸鉀反應(yīng)，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時間為15分鐘，然后與5倍物質(zhì)的量的磷酸，反應(yīng)得到羥基物，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時間為1小時。

4)將羥基物與0.1倍物質(zhì)的量的鹽酸吡啶鹽、2倍物質(zhì)的量的苯乙酮反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10℃，反應(yīng)時間為2小時，得到苯甲孕酮。相對起始收率為70％。產(chǎn)品純度為99.0％。

實(shí)施例3

1)將雄烯二酮氰醇縮酮物式I與1.5倍物質(zhì)的量的三氯氧磷、1倍物質(zhì)的量的DMAP的四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為55℃，反應(yīng)時間為3小時，得到消除物。

2)將上述消除物與3倍物質(zhì)的量的甲基溴化鎂的甲苯中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)時間為4小時；得到產(chǎn)物格氏物。

3)將上述格氏物與0.3倍物質(zhì)的量的硫酸氫鉀，2倍物質(zhì)的量的高錳酸鉀反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間為20分鐘，用亞硫酸氫鈉中和多余的高錳酸鉀。然后加入3倍物質(zhì)的量的硫酸反應(yīng)，得到羥基物，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間為6小時。

4)將羥基物與0.06倍物質(zhì)的量的硫酸。3倍物質(zhì)的量的苯乙酮反應(yīng)，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時間為10小時，得到苯甲孕酮。相對起始收率為74％。產(chǎn)品純度為98.7％。

實(shí)施例4

1)將雄烯二酮氰醇縮酮物與1.3倍物質(zhì)的量的三氯氧磷、3倍物質(zhì)的量的碳酸氫鉀的四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為35℃，反應(yīng)時間為3小時，得到消除物。

2)將上述消除物與4倍物質(zhì)的量的甲基氯化鎂的乙二醇二甲醚中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為35℃，反應(yīng)時間為4小時；得到產(chǎn)物格氏物。

3)將上述格氏物與0.4倍物質(zhì)的量的氯化銨，4倍物質(zhì)的量的高錳酸鉀反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時間為25分鐘，用亞硫酸氫鈉中和多余的高錳酸鉀。然后加入1.5倍物質(zhì)的量的硝酸反應(yīng)，得到羥基物，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間為6小時。

4)將羥基物式IV與0.04倍物質(zhì)的量的對甲苯磺酸。7倍物質(zhì)的量的苯乙酮反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20～30℃，反應(yīng)時間為6小時，得到苯甲孕酮。相對起始收率為75％。產(chǎn)品純度為98.5％。

實(shí)施例5

1)將雄烯二酮氰醇縮酮物式I與1.2倍物質(zhì)的量的三氯氧磷、3倍物質(zhì)的量的碳酸鉀的四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為55℃，反應(yīng)時間為5小時，得到消除物。

2)將上述消除物與5倍物質(zhì)的量的甲基氯化鎂的四氫呋喃中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為5℃，反應(yīng)時間為5小時，得到產(chǎn)物格氏物。

3)將上述格氏物與0.2倍物質(zhì)的量的硫酸氫鈉，2倍物質(zhì)的量的高錳酸鉀反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間為30分鐘，用亞硫酸氫鈉中和多余的高錳酸鉀。然后加入2倍物質(zhì)的量的鹽酸反應(yīng)，得到羥基物，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時間為8小時。

4)將羥基物與0.06倍物質(zhì)的量的磷酸5倍物質(zhì)的量的苯乙酮反應(yīng)，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時間為9小時，得到苯甲孕酮。相對起始收率為74％。產(chǎn)品純度為97.9％。

實(shí)施例6

1)將雄烯二酮氰醇縮酮物式I與1.4倍物質(zhì)的量的三氯氧磷、7倍物質(zhì)的量的碳酸鈉的四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時間為3小時，得到消除物。其余步驟和后續(xù)反應(yīng)與實(shí)施例1相同，相對起始收率為78％。產(chǎn)品純度為98.2％。

實(shí)施例7

將雄烯二酮氰醇縮酮物式I與1.2倍物質(zhì)的量的三氯氧磷、3倍物質(zhì)的量的氫氧化鈉的四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10℃，反應(yīng)時間為3小時，得到消除物。其余步驟和后續(xù)反應(yīng)與實(shí)施例2相同，相對起始收率為71％。產(chǎn)品純度為99.2％。

實(shí)施例8

將雄烯二酮氰醇縮酮物式I與1倍物質(zhì)的量的三氯氧磷、2倍物質(zhì)的量的氫氧化鉀的四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間為2小時，得到消除物。其余步驟和后續(xù)反應(yīng)與實(shí)施例3相同，相對起始收率為73％。產(chǎn)品純度為99.0％。

以上所述的實(shí)施例只是本發(fā)明的一種較佳的方案，然其并非用以限制本發(fā)明。有關(guān)技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，還可以做出各種變化和變型。因此凡采取等同替換或等效變換的方式所獲得的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。