本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及一種人工合成全反式白藜蘆醇及其衍生物的方法。
背景技術(shù)：
由于白藜蘆醇及其部分衍生物在植物中的含量很低，提取成本高，且受季節(jié)性影響嚴重，所以利用化學方法進行人工合成頗有意義。由于有酶的作用，生物活性物質(zhì)的順反異構(gòu)體在生物體內(nèi)參與生命反應時有可能出現(xiàn)失活現(xiàn)象，甚至對生物體體現(xiàn)出毒副作用。全反式白藜蘆醇及其衍生物作為經(jīng)典的生物活性物質(zhì)，在抗氧化，抗衰老等領域有著重要的應用。wittig-honer反應由于具有選擇性高，前驅(qū)體穩(wěn)定，價格低廉等優(yōu)勢而成為最常用的制備功能化烯烴的合成反應，因此通常以wittig-honer反應制備白藜蘆醇及其衍生物。但是wittig-honer反應制備白藜蘆醇及其衍生物時，產(chǎn)物都含有順式異構(gòu)體，即使通過位阻作用、改善催化反應中間體等技術(shù)手段對反應過程進行改進和控制，也無法完全防止順式異構(gòu)體副產(chǎn)物的產(chǎn)生。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種人工合成全反式白藜蘆醇及其衍生物的方法,該技術(shù)方法通過構(gòu)筑共軛稠環(huán)的方式，制備了全反式白藜蘆醇及其衍生物的前驅(qū)體，由此完全限定了白藜蘆醇及其衍生物的全反式空間結(jié)構(gòu)，制備出全反式白藜蘆醇及其衍生物。與此同時，該方法屬于尚未報道的構(gòu)筑1,2-二苯乙烯及其衍生物的方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：
參考yamaguchi等的報道(xu,c.h.；wakamiya,a.；yamaguchi,s.generalsilaindenesynthesisbasedonintramolecularreductivecyclizationtowardnewfluorescentsilicon-containingπ-electronmaterials[j].org.lett.,2004,6,3707.)合成了7-苯基[2,3]苯并噻咯及其衍生物作為前驅(qū)體，經(jīng)脫二甲基亞硅基反應，制得對應的全反式1,2-二苯乙烯及其衍生物，再脫除相應保護基，既得產(chǎn)品。
本發(fā)明具體反應方程式如下：
本發(fā)明的具體方法包括以下步驟：
(1)在反應器中按照摩爾比1:1加入前驅(qū)體和氫氧化鈉，并加入一定質(zhì)量的溶劑，反應體系保持一定溫度，攪拌反應一定時間；
(2)過濾，濾渣為硅酸鹽廢棄物；
(3)將步驟(2)濾液蒸干，水洗，烘干得全反式1,2-二苯乙烯或其衍生物粗品，粗品使用相應精制方法精制后得精品，或直接用作全反式1,2-二苯乙烯骨架前驅(qū)體，制備相應化合物。
(4)全反式1,2-二苯乙烯及其衍生物溶解于溶劑中，然后加入催化劑rs001，0.5mpa壓強下通入氫氣，常溫攪拌反應一段時間，結(jié)束后過濾回收催化劑rs001，濾液旋蒸回收反應溶劑，得到粗品；粗品重結(jié)晶后即可；
所述的催化劑rs001為負載pd的al-mcm-41介孔分子篩，pd負載量為5wt﹪。
上述步驟(1)中所用反應溶劑為甲醇、四氫呋喃與水的混合溶劑，溶劑量按照每0.4g氫氧化鈉加入20ml甲醇、10ml四氫呋喃和3ml水的比例添加，反應溫度一般為室溫。
上述步驟(2)中所得硅酸鹽副產(chǎn)物，經(jīng)過混料焙燒加工，可制得硅酸鹽副產(chǎn)品。
上述步驟(3)中水洗的目的是去除可溶性鹽類，所得產(chǎn)品作為終產(chǎn)物中間體時，制備終產(chǎn)物的方法參考專利(zl201010584111.3)。
本發(fā)明具有的有益效果是：
1.本發(fā)明中的制備1,2-二苯乙烯或其衍生物方法，所得產(chǎn)品為全反式構(gòu)型，符合生物活性物質(zhì)化學品的需要。
2.本發(fā)明所用的前驅(qū)體為噻咯衍生物，無生物毒性，噻咯有良好的結(jié)晶性，容易提純，所得1,2-二苯乙烯或其衍生物不含有毒成分?，F(xiàn)有的制備1,2-二苯乙烯或其衍生物的方法，均會使用到重金屬、含氮有機堿、含硫磷有機物等生物毒性物質(zhì)，因此，當產(chǎn)物用于生物活性物質(zhì)時，其提純十分困難，有毒成分只能減少，無法除盡。
3.本發(fā)明所涉及的方法，副產(chǎn)物為硅酸鹽，容易處理，污染極??；廢水量少，或者沒有廢水。相比于以往工藝，本發(fā)明具有工藝簡單，條件溫和，符合綠色化學概念。
附圖說明
圖1為白藜蘆醇的核磁對比圖，其中(a)為本發(fā)明所制備的白藜蘆醇的1hnmr，(b)為已有方法(wittig法)制備的白藜蘆醇的1hnmr。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此：
實施例1
取1,1-二甲基-2,4-二芐氧基-7-對芐氧基苯基[2,3]苯并噻咯5.54g，氫氧化鈉1mmol加入50ml單口燒瓶中，磁力攪拌下加入20ml甲醇、10ml四氫呋喃和3ml水，常溫反應4小時。過濾，濾液在60℃，-0.1mpa的條件下蒸干，加入20ml*3蒸餾水洗滌固體，干燥后得白藜蘆醇三芐醚4.48g，收率90％。
取白藜蘆醇三芐醚24.9g，溶解于180mlch2cl2中，然后加入15.57gpd負載量為5﹪的催化劑rs001，0.5mpa壓強下通入氫氣，常溫攪拌反應5h，反應結(jié)束后，過濾回收催化劑rs001，濾液旋蒸回收反應溶劑，得到粗品；將粗品用乙醇重結(jié)晶，得到白藜蘆醇9.9g,收率為87﹪。
實施例2
取1,1-二甲基-2,4-二芐氧基-7-對芐氧基苯基[2,3]苯并噻咯4.02g，氫氧化鈉1mmol加入50ml單口燒瓶中，磁力攪拌下加入20ml甲醇、10ml四氫呋喃和3ml水，常溫反應4小時。過濾，濾液在60℃，-0.1mpa的條件下蒸干，加入20ml*3蒸餾水洗滌固體，干燥后得3,5-二甲氧基-4’-芐氧基苯基茋3.32g，收率96％。
取3,5-二甲氧基-4’-芐氧基苯基茋17.3g，溶解于60mlch2cl2中，然后加入5.19gpd負載量為5﹪的催化劑rs001，0.5mpa壓強下通入氫氣，常溫攪拌反應5h，反應結(jié)束后，過濾回收催化劑rs001，濾液旋蒸回收反應溶劑，得到粗品；將粗品用乙醇重結(jié)晶，得到紫檀茋11.1g,收率為87﹪。
實施例3
取1,1-二甲基-2,4-二芐氧基-7-(3,4-二芐氧基)苯基[2,3]苯并噻咯6.60g，氫氧化鈉1mmol加入50ml單口燒瓶中，磁力攪拌下加入20ml甲醇、10ml四氫呋喃和3ml水，常溫反應4小時。過濾，濾液在60℃，-0.1mpa的條件下蒸干，加入20ml*3蒸餾水洗滌固體，干燥后得3,3’,4’,5,-四芐氧基苯基茋5.74g，收率95％。
取3,3’,4’,5,-四芐氧基苯基茋30.4g，溶解于240mlch2cl2中，然后加入22gpd負載量為5﹪的催化劑rs001，0.5mpa壓強下通入氫氣，常溫攪拌反應5h，反應結(jié)束后，過濾回收催化劑rs001，濾液旋蒸回收反應溶劑，得到粗品；將粗品用乙醇重結(jié)晶，得到白皮杉醇10.9g,收率為89﹪。
實施例4
取1,1-二甲基-2,4-二芐氧基-7-(2,4-二芐氧基)苯基[2,3]苯并噻咯6.60g，氫氧化鈉1mmol加入50ml單口燒瓶中，磁力攪拌下加入20ml甲醇、10ml四氫呋喃和3ml水，常溫反應4小時。過濾，濾液在60℃，-0.1mpa的條件下蒸干，加入20ml*3蒸餾水洗滌固體，干燥后得2’,3,4’,5,-四芐氧基苯基茋5.74g，收率95％。
取2’,3,4’,5,-四芐氧基苯基茋30.4g，溶解于240mlch2cl2中，然后加入21gpd負載量為5﹪的催化劑rs001，0.5mpa壓強下通入氫氣，常溫攪拌反應5h，反應結(jié)束后，過濾回收催化劑rs001，濾液旋蒸回收反應溶劑，得到粗品；將粗品用乙醇重結(jié)晶，得到氧化白藜蘆醇10.9g,收率為89﹪。
實施例5
取1,1-二甲基-2,4-二乙酰氧基-7-對乙酰氧基苯基[2,3]苯并噻咯4.10g，氫氧化鈉1mmol加入50ml單口燒瓶中，磁力攪拌下加入20ml甲醇、10ml四氫呋喃和3ml水，常溫反應4小時。過濾，濾液在60℃，-0.1mpa的條件下蒸干，加入20ml*3蒸餾水洗滌固體，干燥后得乙?；邹继J醇3.26g，收率92％。
實施例6
取1,1-二甲基-2,4-二芐氧基-7-(3-芐氧基-4-甲氧基)苯基[2,3]苯并噻咯5.84g，氫氧化鈉1mmol加入50ml單口燒瓶中，磁力攪拌下加入20ml甲醇、10ml四氫呋喃和3ml水，常溫反應4小時。過濾，濾液在60℃，-0.1mpa的條件下蒸干，加入20ml*3蒸餾水洗滌固體，干燥后得丹葉大黃素三芐醚5.17g，收率98％。
取丹葉大黃素三芐醚26.4g，溶解于180mlch2cl2中，然后加入15.57gpd負載量為5﹪的催化劑rs001，0.5mpa壓強下通入氫氣，常溫攪拌反應5h，反應結(jié)束后，過濾回收催化劑rs001，濾液旋蒸回收反應溶劑，得到粗品；將粗品用乙醇重結(jié)晶，得到丹葉大黃素11.4g,收率為88﹪。
實施例7
取1,1-二甲基-2,4-二芐氧基-7-(3-甲氧基-4-芐氧基)苯基[2,3]苯并噻咯5.84g，氫氧化鈉1mmol加入50ml單口燒瓶中，磁力攪拌下加入20ml甲醇、10ml四氫呋喃和3ml水，常溫反應4小時。過濾，濾液在60℃，-0.1mpa的條件下蒸干，加入20ml*3蒸餾水洗滌固體，干燥后得異丹葉大黃素三芐醚5.07g，收率96％。
取異丹葉大黃素三芐醚26.4g，溶解于180mlch2cl2中，然后加入15.57gpd負載量為5﹪的催化劑rs001，0.5mpa壓強下通入氫氣，常溫攪拌反應5h，反應結(jié)束后，過濾回收催化劑rs001，濾液旋蒸回收反應溶劑，得到粗品；將粗品用乙醇重結(jié)晶，得到異丹葉大黃素11.9g,收率為92﹪。
實施例8
取1,1-二甲基-2,4-二甲氧基-7-(3,4-二芐氧基)苯基[2,3]苯并噻咯5.08g，氫氧化鈉1mmol加入50ml單口燒瓶中，磁力攪拌下加入20ml甲醇、10ml四氫呋喃和3ml水，常溫反應4小時。過濾，濾液在60℃，-0.1mpa的條件下蒸干，加入20ml*3蒸餾水洗滌固體，干燥后得3,3’,4’,5,-四芐氧基苯基茋4.38g，收率97％。
取3,3’,4’,5,-四芐氧基苯基茋22.6g，溶解于120mlch2cl2中，然后加入10.38gpd負載量為5﹪的催化劑rs001，0.5mpa壓強下通入氫氣，常溫攪拌反應5h，反應結(jié)束后，過濾回收催化劑rs001，濾液旋蒸回收反應溶劑，得到粗品；將粗品用乙醇重結(jié)晶，得到3’-羥基紫檀茋12.2g,收率為90﹪。
實施例9
取1,1-二甲基-2,4-二芐氧基-7-對甲氧基苯基[2,3]苯并噻咯4.78g，氫氧化鈉1mmol加入50ml單口燒瓶中，磁力攪拌下加入20ml甲醇、10ml四氫呋喃和3ml水，常溫反應4小時。過濾，濾液在60℃，-0.1mpa的條件下蒸干，加入20ml*3蒸餾水洗滌固體，干燥后得3-甲氧基-3’,5’–二芐氧基苯基茋3.92g，收率93％。
取3-甲氧基-3’,5’–二芐氧基苯基茋21.1g，溶解于120mlch2cl2中，然后加入10.38gpd負載量為5﹪的催化劑rs001，0.5mpa壓強下通入氫氣，常溫攪拌反應5h，反應結(jié)束后，過濾回收催化劑rs001，濾液旋蒸回收反應溶劑，得到粗品；將粗品用乙醇重結(jié)晶，得到白藜蘆醇-4’-甲醚11g，收率為91﹪。
實施例10
取1,1-二甲基-2-甲氧基-4-芐氧基-7-對芐氧基苯基[2,3]苯并噻咯4.78g，氫氧化鈉1mmol加入50ml單口燒瓶中，磁力攪拌下加入20ml甲醇、10ml四氫呋喃和3ml水，常溫反應4小時。過濾，濾液在60℃，-0.1mpa的條件下蒸干，加入20ml*3蒸餾水洗滌固體，干燥后得3-甲氧基-5-芐氧基-3’-芐氧基苯基茋4g，收率95％。
取3-甲氧基-5-芐氧基-3’-芐氧基苯基茋21.1g，溶解于120mlch2cl2中，然后加入10.38gpd負載量為5﹪的催化劑rs001，0.5mpa壓強下通入氫氣，常溫攪拌反應5h，反應結(jié)束后，過濾回收催化劑rs001，濾液旋蒸回收反應溶劑，得到粗品；將粗品用乙醇重結(jié)晶，得到松茋11.1g，收率為92﹪。
實施例11
取1,1-二甲基-2,4-二芐氧基-7-苯基[2,3]苯并噻咯4.48g，氫氧化鈉1mmol加入50ml單口燒瓶中，磁力攪拌下加入20ml甲醇、10ml四氫呋喃和3ml水，常溫反應4小時。過濾，濾液在60℃，-0.1mpa的條件下蒸干，加入20ml*3蒸餾水洗滌固體，干燥后得3,5-二芐氧基茋3.8g，收率96％。
取3,5-二芐氧基茋21.1g，溶解于120mlch2cl2中，然后加入10.38gpd負載量為5﹪的催化劑rs001，0.5mpa壓強下通入氫氣，常溫攪拌反應5h，反應結(jié)束后，過濾回收催化劑rs001，濾液旋蒸回收反應溶劑，得到粗品；將粗品用乙醇重結(jié)晶，得到赤松素9.5g，收率為90﹪。
圖1為核磁1hnmr對比放大圖，下方即圖(b)為已有方法(wittig法)制備的白藜蘆醇的1hnmr，上方即圖(a)為本發(fā)明方法所制備的白藜蘆醇的1hnmr。與標準品(由sigmaaldrich提供)核磁對照可知，圖(a)為全反式白藜蘆醇。與圖(a)對照，圖(b)中化學位移6.0-7.5的烯基區(qū)域中，除反式結(jié)構(gòu)氫的出峰外，還有四組峰，該四組峰為順式白藜蘆醇烯基氫的特征峰。由此可知，本發(fā)明方法可一步制備全反式白藜蘆醇及芪類衍生物。
上述實施例并非是對于本發(fā)明的限制，本發(fā)明并非僅限于上述實施例，只要符合本發(fā)明要求，均屬于本發(fā)明的保護范圍。