本發(fā)明涉及一種N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽的合成方法，屬于精細化工制備技術(shù)領域。
背景技術(shù)：
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH）是一種良好的非吸濕性肽合成偶聯(lián)試劑，以及其他偶聯(lián)試劑的起始材料。TCFH作為固相化學的一般活化試劑，在氨基酸的偶聯(lián)過程中，主要有促使其形成羧酸胺衍生物而不是酰胺的作用。其對于非常受阻的氨基酸的偶聯(lián)非常有用，并且具有合成工藝簡單方便、保質(zhì)期長等特點。傳統(tǒng)的TCFH制備主要是將四甲基脲和光氣（碳酰氯）或草酰氯在甲苯中反應以形成四甲基氯甲酰胺，隨后通過用六氟磷酸處理來交換氯離子。光氣是劇烈窒息性毒氣，高濃度吸入可致肺水腫，毒性比氯氣約大10倍，草酰氯毒性也較大，易引發(fā)安全事故。此外，六氟磷酸腐蝕性很強，吸入、皮膚接觸和吞入均會對身體造成毒害，還會顯著降低生產(chǎn)設備的使用壽命。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服上述N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH）的合成工藝的缺陷，本發(fā)明提供了一種改進的TCFH的合成方法，這種方法利用三氯氧磷代作氯化劑與四甲基脲反應生成四甲基氯甲脒二氯磷酸鹽，然后通過用六氟磷酸鉀水溶液與得到的四甲基氯甲脒二氯磷酸鹽交換氯離子合成TCFH，其制備過程如下：
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為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種改進的TCFH的合成方法，具體步驟為：
（1）四甲基氯甲脒二氯磷酸鹽的合成：將一定量的四甲基脲加入到反應釜中，體系達到一定溫度時，滴加POCl3，滴加完畢后，將反應釜移至油浴中，升溫至100℃，反應60分鐘，冷卻得到透明黃色液體；
（2）N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽的合成：向步驟（1）所得的反應液中加入二氯甲烷，在冰浴條件下，滴加六氟磷酸鉀水溶液，滴加結(jié)束后，冰浴下繼續(xù)攪拌5～30分鐘，分液，用去離子水洗滌有機相，再次分液，用硫酸鎂干燥有機相，50℃下旋蒸有機相，結(jié)晶，干燥，得到白色固體。
優(yōu)選地，所述方法中的四甲基脲、POCl3、六氟磷酸鉀三者的摩爾比為1:（1～1.2）:（0.9～1.2）。
優(yōu)選地，所述步驟（1）中體系溫度為0～25℃時滴加POCl3。
優(yōu)選地，所述步驟（1）中POCl3滴加時間為30～50分鐘。
優(yōu)選地，所述方法中的四甲基脲、POCl3、六氟磷酸鉀三者的摩爾比為1:1.13:0.98。
優(yōu)選地，所述步驟（1）中體系溫度為0℃時滴加POCl3。
優(yōu)選地，所述步驟（1）中POCl3滴加時間為40分鐘。
本發(fā)明的積極效果：光氣是劇烈窒息性毒氣，高濃度吸入可致肺水腫，毒性比氯氣約大10倍，草酰氯毒性也較大，易引發(fā)安全事故。本發(fā)明采用三氯氧磷作為氯化劑，代替?zhèn)鹘y(tǒng)的光氣（碳酰氯）或草酰氯與四甲基脲反應合成四甲基氯甲脒二氯磷酸鹽，材料來源廣泛，生產(chǎn)成本低，避免了光氣和草酰氯對人體以及設備的危害損害。
六氟磷酸腐蝕性很強，吸入、皮膚接觸或吞入均會對身體造成毒害，還會顯著降低生產(chǎn)設備的使用壽命。本發(fā)明采用六氟磷酸鉀作為離子交換劑，代替六氟磷酸與四甲基氯甲脒二氯磷酸鹽反應合成最終產(chǎn)物N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH）。六氟磷酸鉀腐蝕小，具有低毒、無公害等特點，可以有效避免六氟磷酸對儀器設備的嚴重腐蝕以及對人體的毒害。
本發(fā)明的合成方法降低了生產(chǎn)過程中對人體、環(huán)境造成的危害，減少了對設備的腐蝕，提高了產(chǎn)率。
具體實施方式：
下面結(jié)合本發(fā)明的幾個具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領域的技術(shù)人員在本發(fā)明技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到變化或替換，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
實施例1
（1）四甲基氯甲脒二氯磷酸鹽的合成：將0.086mol的四甲基脲液體加入到反應釜中，冰浴，在體系溫度達到0℃時，滴加0.086mol的POCl3液體，滴加時間為30分鐘，滴加完畢后，將反應釜移至油浴中，升溫至100℃，反應60分鐘，冷卻至室溫得到透明黃色液體。
（2）N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH）的合成：向步驟（1）所得到的反應液中加入100mL的二氯甲烷，在冰浴條件下，用蠕動泵滴加200mL的六氟磷酸鉀水溶液（摩爾數(shù)為0.083mol），滴加時間為15分鐘，滴加結(jié)束后，冰浴下繼續(xù)劇烈攪拌30分鐘，分液，用200mL去離子水洗滌有機相3次，再次分液，用硫酸鎂干燥有機相，50℃下旋蒸有機相，結(jié)晶，干燥，得到白色固體，收率63.66%，熔點106.9～107.6℃。
實施例2
（1）四甲基氯甲脒二氯磷酸鹽的合成：將0.086mol的四甲基脲液體加入到反應釜中，在體系溫度達到20℃時，滴加0.097mol的POCl3液體，滴加時間為45分鐘，滴加完畢后，將反應釜移至油浴中，升溫至100℃，反應60分鐘，冷卻至室溫得到透明黃色液體。
（2）N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH）的合成：向步驟（1）所得到的反應液中加入140mL的二氯甲烷，在冰浴條件下，用蠕動泵滴加200mL六氟磷酸鉀水溶液（摩爾數(shù)為0.085mol），滴加時間為45分鐘，滴加結(jié)束后，冰浴下繼續(xù)劇烈攪拌30分鐘，分液，用200mL去離子水洗滌有機相3次，再次分液，用硫酸鎂干燥有機相，50℃下旋蒸有機相，結(jié)晶，干燥，得到白色固體，收率64.29%，熔點107.4～107.9℃。
實施例3
（1）四甲基氯甲脒二氯磷酸鹽的合成：將0.086mol的四甲基脲液體加入到反應釜中，在體系溫度達到5℃時，滴加0.086mol的POCl3液體，滴加時間為30分鐘，將反應釜移至油浴中，升溫至100℃，反應60分鐘，冷卻至室溫得到透明黃色液體。
（2）N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH）的合成：向步驟（1）所得到的反應液中加入180mL的二氯甲烷，在冰浴條件下，用蠕動泵滴加200mL六氟磷酸鉀水溶液（摩爾數(shù)為0.086mol），滴加時間為45分鐘，滴加結(jié)束后，冰浴下繼續(xù)劇烈攪拌30分鐘，分液，用200mL去離子水洗滌有機相3次，再次分液，用硫酸鎂干燥有機相，50℃下旋蒸有機相，結(jié)晶，干燥，得到白色固體，收率61.97%，熔點107.2～107.9℃。
實施例4
（1）四甲基氯甲脒二氯磷酸鹽的合成：將0.086mol的四甲基脲液體加入到反應釜中，在體系溫度達到10℃時，滴加0.092mol的POCl3液體，滴加時間為50分鐘，滴加完畢后，將反應釜移至油浴中，升溫至100℃，反應60分鐘，冷卻至室溫得到透明黃色液體。
（2）N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH）的合成：向步驟（1）所得到的反應液中加入200mL的二氯甲烷，在冰浴條件下，用蠕動泵滴加200mL六氟磷酸鉀水溶液（摩爾數(shù)為0.088mol），滴加時間為90分鐘，滴加結(jié)束后，冰浴下繼續(xù)劇烈攪拌5分鐘，分液，用200mL去離子水洗滌有機相3次，再次分液，用硫酸鎂干燥有機相，50℃下旋蒸有機相，結(jié)晶，干燥，得到白色固體，收率62.55%，熔點106.8～107.7℃。
實施例5
（1）四甲基氯甲脒二氯磷酸鹽的合成：將0.086mol的四甲基脲液體加入到反應釜中，室溫，在體系溫度達到25℃時，滴加0.100mol的POCl3液體，滴加時間為50分鐘，將反應釜移至油浴中，升溫至100℃，反應60分鐘，冷卻至室溫得到透明黃色液體。
（2）N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH）的合成：向步驟（1）所得到的反應液中加入220mL的二氯甲烷，在冰浴條件下，用蠕動泵滴加200mL六氟磷酸鉀水溶液（摩爾數(shù)為0.085mol），滴加時間為45分鐘，滴加結(jié)束后，冰浴下繼續(xù)劇烈攪拌15分鐘，分液，用200mL去離子水洗滌有機相3次，再次分液，用硫酸鎂干燥有機相，50℃下旋蒸有機相，結(jié)晶，干燥，得到白色固體，收率62.45%，熔點107～107.8℃。
對照例
（1）四甲基氯甲脒二氯磷酸鹽的合成：將0.086mol的四甲基脲液體加入到反應釜中，室溫，在體系溫度達到25℃時,滴加0.100mol的POCl3液體，滴加時間為50分鐘，將反應釜移至油浴中，升溫至100℃，反應60分鐘，冷卻至室溫得到透明黃色液體。
（2）N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH）的合成：向步驟（1）所得到的反應液中加入220mL的二氯甲烷，在冰浴條件下，用恒壓漏斗滴加12.5mL質(zhì)量分數(shù)為60% HPF6（摩爾數(shù)為0.085mol），滴加結(jié)束后，冰浴下繼續(xù)劇烈攪拌30分鐘，反應液呈微黃，分液，用200mL去離子水洗滌有機相3次，再次分液，用硫酸鎂干燥有機相，50℃下旋蒸有機相，結(jié)晶，干燥，得到白色固體，收率55.24%，熔點105.5 ～107.2℃。
在上述對照例中，所使用的六氟磷酸溶液，在實驗過程中對使用的玻璃儀器有腐蝕性，不利于實驗的進行，在實踐生產(chǎn)過程中，對生產(chǎn)設備存在嚴重的腐蝕性，而且實驗收率為55.24%，收率不高。而在上述實施例1～5中，用六氟磷酸鉀代替六氟磷酸，不僅降低了對實驗儀器、設備的腐蝕，同時提高了收率。